90%的先天性肾上腺皮质增生症由21-羟化酶缺乏引起。活产婴儿发病率为1/13,000～1/16,000 (1, 2)。
疾病的严重程度取决于具体的 CYP21A2 突变和酶缺乏的程度。缺陷完全或部分阻断17-羟孕酮向11-脱氧皮质醇（皮质醇的前体）的转化，以及孕酮向脱氧皮质酮（醛固酮的前体）的转化。 因为皮质醇合成减少，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平增加，其刺激肾上腺皮质，引起皮质醇前体（例如17-羟孕酮）的积累和肾上腺雄激素脱氢表雄酮（DHEA）和雄烯二酮的过量产生。醛固酮缺乏会导致耗盐，低钠血症和高钾血症 (3, 4)。
肾上腺激素合成
* 促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激的酶。 |
11β = 11β-羟化酶（P-450c11） 17α = 17α-羟化酶（P-450c17） 17,20 = 17,20裂解酶（P-450c17） 18 = 醛固酮合酶（P-450aldo） 21 = 21-羟化酶（P-450c21） DHEA = 脱氢表雄酮 DHEAS = 脱氢表雄酮硫酸酯 3β-HSD = 3β-羟基类固醇脱氢酶（3β2-HSD） 17β-HSD = 17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-HSD） SCC = 侧链裂解酶（P-450scc） SL = 硫转移酶（SULT1A1, SULT1E1） |
经典21-羟化酶缺乏症
经典21-羟化酶缺乏可分为2种形式：
失盐型
单纯男性化
在这两种形式中，肾上腺雄激素水平升高，导致男性化。
失盐型是最严重的，占经典21-羟化酶缺乏病例的70％；存在完全的酶活性缺乏，导致皮质醇和醛固酮水平极低。由于醛固酮分泌极少，导致盐分流失，进而引发低钠血症、高钾血症及血浆肾素活性升高。
在 单纯男性化型中，皮质醇合成受阻，导致雄激素活性增强，但由于酶活性尚存，醛固酮的生成可维持正常水平或仅有轻微下降。
非经典21-羟化酶缺乏
非经典21-羟化酶缺乏比经典21-羟化酶缺乏更常见。在白种人中发病率为 1/1000 至 1/2000（0.1% 至 0.2%），在某些族群中发病率为 1% 至 2%（例如，阿什肯纳兹犹太血统的人）。
非经典型21-羟化酶缺乏症会导致该疾病的较轻形式，其20%至50%的21-羟化酶活性仍然保留（相比之下，经典型21-羟化酶缺乏症的活性仅为0%至5%）。由于醛固酮和皮质醇水平正常，不存在失盐；然而，肾上腺雄激素水平略微升高，导致在儿童或成年时轻度雄激素过量。
参考文献
1.Therrell BL: Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 30(1):15-30, 2001.doi: 10.1016/s0889-8529(08)70017-3
2.Pang S, Clark A, Neto EC, et al: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Newborn screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the disorder. Screening 2:105–139, 1993.doi: 10.1016/0925-6164(93)90024-D
3.Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia.J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
4.El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia.Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
症状和体征
失盐型表现为低钠血症（有时非常严重）、高钾血症、低血压和男性化。如果不及时诊断和治疗，可出现致命的肾上腺危象：呕吐、腹泻、低血糖、低血容量和休克。
对于任一形式的经典21-羟化酶缺乏症，女性新生儿外生殖器难辨、阴蒂肥大、阴唇融合、尿道和阴道共同开口的泌尿生殖窦畸形。男性患儿通常具有正常的生殖器发育，这可能导致盐耗损型（先天性肾上腺皮质增生症的一种类型）的诊断延迟；受影响的男婴往往仅通过新生儿常规筛查才被发现。除非通过新生儿筛查发现，否则患有单纯性男性化型疾病的男孩可能要到数年后出现雄激素过多症状时才会被确诊。雄激素过多的表现可能包括：男女两性均可能出现阴毛早现和生长速度加快；女孩可出现阴蒂肥大；男孩则表现为阴茎增大及声音提前变粗。
非经典21-羟化酶缺乏症儿童在出生时无症状，通常直到儿童期或青春期才出现症状。受影响的女性可能出现阴毛早现、骨龄超前、多毛症、月经稀发和/或痤疮等症状；这些症状可能与多囊卵巢综合征的表现类似。受影响的男性可能有阴毛早现、生长加速和骨龄超前等表现。
在受影响的女性中，尤其是盐皮质激素缺乏型患者，其生殖功能可能在成年后出现障碍；她们可能出现阴唇融合、无排卵周期或闭经等症状。部分患有失盐型（疾病）的男性成年后可保持生育能力，但另一些患者可能出现睾丸肾上腺残余瘤（一种由肾上腺组织构成的良性睾丸内肿块，在慢性促肾上腺皮质激素刺激下发生肥大）、莱迪希细胞功能障碍、睾酮分泌减少及精子生成受损等情况。大多数患有非失盐型（疾病）的男性患者，即使未经治疗，仍具有生育能力，但部分患者会出现精子生成障碍。
诊断
血液检查
可能性的ACTH刺激试验
可能性的基因分型
常规新生儿筛查通常包括测量血清17-羟孕酮的水平。如果水平升高，则通过鉴定低血中皮质醇水平和通过鉴定高血液水平的DHEA，雄烯二酮和睾酮来确认21-羟化酶缺乏症诊断。极少情况下诊断不确定时，需行ACTH刺激试验，在注射ACTH或替可克肽前，以及注射后60分钟，分别测定这些激素水平。如果结果不确定，可以进行基因检测 (1)。在症状迟发的病例中，ACTH刺激试验可以帮助诊断，但是基因分型是必须的。
具有盐消耗形式的儿童具有低钠血症和高钾血症; 低水平的脱氧皮质酮，皮质酮和醛固酮; 和高水平的肾素。
产前筛查 和诊断（和实验治疗）是可行的；若存在高风险（例如胎儿有罹患该遗传缺陷的同胞兄弟姐妹），需分析CYP21基因。可在儿童和成人中检测携带者状态（杂合性）。
诊断参考文献
1.Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al: Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline [published correction appears in J Clin Endocrinol Metab 2019 Jan 1;104(1):39-40]. J Clin Endocrinol Metab 103(11):4043-4088, 2018.doi: 10.1210/jc.2018-01865
治疗
类固醇激素替代疗法
盐皮质激素替代（失盐型）
可能的重建手术
婴儿肾上腺危象可能导致低血压和休克，同时伴有低钠血症和高钾血症。根据年龄不同，可能表现为嗜睡、乏力、呕吐、意识模糊，甚至昏迷。需要静脉输液紧急治疗。如果怀疑失盐型的可能，应该通过静脉持续给予氢化可的松（100mg/m2/d），以防止肾上腺危象；该剂量在几周内减少到更加生理的替代剂量。
经典 21-羟化酶缺乏症的维持治疗是采用糖皮质激素替代治疗（通常为每日3次口服氢化可的松片剂）。对于婴儿和年幼的儿童，将片剂压碎或分裂并与液体混合。低剂量氢化可的松颗粒（喷剂）现在可用于治疗先天性肾上腺增生症婴儿，并可能提高给药的准确性。
氢化可的松在成长中的儿童中是首选，因为它比其他皮质类固醇制剂的效力低，并且对生长的抑制作用较小。青春期后青少年及成人可口服泼尼松，每日1次或2次；或口服泼尼松龙，每日1次或2次；或口服地塞米松，每日1次或2次。
对婴儿每3个月监测一次治疗反应，对年龄≥12个月的儿童每3至4个月监测一次。过度使用糖皮质激素会导致医源性库欣综合征，引发肥胖、生长迟缓及骨骼成熟延迟。治疗不足会导致无法有效抑制ACTH，进而引发高雄激素血症，造成儿童出现男性化特征及超常生长速度，最终导致生长发育提前终止和身材矮小。监测包括每年测量血清17-羟孕酮，雄烯二酮和睾酮水平，以及评估生长速度和骨骼成熟。
对于失盐形式，除皮质类固醇外，维持治疗还包括盐皮质激素替代，以恢复钠和钾稳态。如果发生盐分流失，则口服氟氢可的松。婴儿通常需要补充口服盐约1年。治疗期间密切监测至关重要，特别是在生命的前两年，此时盐和高剂量的 氟氢可的松 需要（1）。
患病时皮质类固醇的剂量应增加（通常是两倍或三倍），以预防肾上腺危象。盐皮质激素替代方案不做调整。当口服治疗不可靠时（如严重呕吐或危及生命的情况），可给予单次肌内注射氢化可的松。当进行注射治疗后，儿童通常需要在急诊科接受评估，以确定是否需要静脉输液、额外使用糖皮质激素，或两者兼用。
受影响的女婴可能需要进行手术重建，包括阴蒂缩小成形术及阴道开口成形术。通常，成年期需要进一步手术。如果对性心理问题给予适当的照顾和关注，可以恢复正常的性功能和生育能力。
对于产前治疗，需给予孕妇糖皮质激素（通常为地塞米松）以抑制胎儿脑垂体分泌ACTH，从而减轻或预防受累的女性胎儿的男性化表现。这种试验性治疗必须在妊娠最初的几周内开始。
非经典21-羟化酶缺乏症的治疗取决于症状。如果无症状，是不需要治疗的。如果有症状，皮质类固醇治疗类似于经典的21-羟化酶缺乏症，但较低的剂量通常是有效的。无需进行盐皮质激素替代治疗。
治疗参考文献
1.Neumann U, van der Linde A, Krone RE, et al: Treatment of congenital adrenal hyperplasia in children aged 0-3 years: a retrospective multicenter analysis of salt supplementation, glucocorticoid and mineralocorticoid medication, growth and blood pressure. Eur J Endocrinol 186(5):587-596, 2022.doi: 10.1530/EJE-21-1085
关键点
21-羟化酶缺乏症的儿童具有不同程度的雄激素过量症状，其中约70％的患儿因醛固酮缺乏而表现为失盐型。
对于女性，雄激素过量通常在出生时表现为外生殖器发育异常（如阴蒂肥大、大阴唇融合、泌尿生殖窦而非独立的尿道和阴道开口）; 在后续生长发育过程中，可能出现多毛症、月经稀发及痤疮等症状。
对于男性，雄激素过量可能不明显，也可能在儿童期表现为生长速度加快及青春期早期体征。
男女两性均可因盐皮质激素缺乏导致低钠血症和高钾血症。
通过类固醇激素水平和有时促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激和/或基因分型进行诊断。
用替代皮质类固醇和有时盐皮质激素治疗; 女性可能需要重建手术。
