21-羟化酶（CYP21A2）缺乏导致肾上腺前体向皮质醇的转化有缺陷，并且在一些情况下导致醛固酮，有时导致严重的低钠血症和高钾血症。积累的激素前体被分流到雄激素生成中，导致雄性化。根据血皮质醇和醛固酮及其前体的测量，雄激素测量，有时也根据给予促肾上腺皮质激素后测量的激素水平做出诊断。治疗给予糖皮质激素和（或）盐皮质激素，有些性别难辨的女婴尚需手术治疗。
90%的先天性肾上腺皮质增生症由21-羟化酶缺乏引起。活产婴儿发病率为1/13,000～1/16,000 (1, 2)。
疾病的严重程度取决于具体的 CYP21A2 突变和酶缺乏的程度。缺陷完全或部分阻断17-羟孕酮向11-脱氧皮质醇（皮质醇的前体）的转化，以及孕酮向脱氧皮质酮（醛固酮的前体）的转化。 因为皮质醇合成减少，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平增加，其刺激肾上腺皮质，引起皮质醇前体（例如17-羟孕酮）的积累和肾上腺雄激素脱氢表雄酮（DHEA）和雄烯二酮的过量产生。醛固酮缺乏会导致耗盐，低钠血症和高钾血症 (3, 4)。
肾上腺激素合成
* 促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激的酶。 |
11beta=11beta-羟化酶（P-450c11）；17alpha=17alpha-羟化酶（P-450c17）；17,20 = 17,20裂解酶（P-450c17）；18 =醛固酮合酶（P-450aldo）；21 = 21-羟化酶（P-450c21）；DHEA =脱氢表雄甾酮；DHEAS = DHEA硫酸盐；3beta-HSD =3beta-羟基类固醇脱氢酶（3beta2-HSD）；17beta-HSD =17beta-羟基类固醇脱氢酶（17beta-HSD）；SCC =侧链裂解（P-450scc）；SL =磺基转移酶（SULT1A1，SULT1E1）。 |
经典21-羟化酶缺乏症
经典21-羟化酶缺乏可分为2种形式：
盐耗
单纯男性化
在这两种形式，肾上腺雄激素水平升高，引起男性化。
该 耗盐形成是最严重的，占经典21-羟化酶缺乏病例的70％; 存在完全缺乏酶活性，导致非常低水平的皮质醇和醛固酮。因为醛固酮分泌量最小，盐丢失，导致低钠血症，高钾血症和增加的血浆肾素活性。
对于 单纯男性化形式，皮质醇合成受损，导致雄激素活性增加，但是具有足够的酶活性以维持正常或仅轻微降低的醛固酮产生。
非经典21-羟化酶缺乏
非经典21-羟化酶缺乏比经典21-羟化酶缺乏更常见。在白种人中发病率为 1/1000 至 1/2000（0.1% 至 0.2%），在某些族群中发病率为 1% 至 2%（例如，阿什肯纳兹犹太血统的人）。
非经典21-羟化酶缺乏引起其中存在20至50％的21-羟化酶活性（与经典21-羟化酶缺乏中的0至5％活性相比）的病症的较不严重形式。盐消耗不存在，因为醛固酮和皮质醇水平是正常的，然而，肾上腺雄激素水平略微升高，导致在儿童或成年时轻度雄激素过量。
参考文献
1.Therrell BL: Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 30(1):15-30, 2001.doi: 10.1016/s0889-8529(08)70017-3
2.Pang S, Clark A, Neto EC, et al: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Newborn screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the disorder. Screening 2:105–139, 1993.doi: 10.1016/0925-6164(93)90024-D
3.Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia.J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
4.El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia.Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
症状和体征
失盐型表现为低钠血症（有时非常严重）、高钾血症、低血压和男性化。如果不及时诊断和治疗，可出现致命的肾上腺危象：呕吐、腹泻、低血糖、低血容量和休克。
对于任一形式的经典21-羟化酶缺乏症，女性新生儿外生殖器难辨、阴蒂肥大、阴唇融合、尿道和阴道共同开口的泌尿生殖窦畸形。男性婴儿通常具有正常的生殖器发育，这可以延迟盐消耗形式的诊断; 受影响的男孩通常只通过常规的新生儿筛查才能识别。 除非通过新生儿筛查发现，具有简单的男性化形式的男孩可能在几年内不能被诊断，直至他们出现雄激素过剩的迹象。当雄激素过量的迹象可以包括阴毛的早期出现和两性的生长速度的增加，女孩的阴蒂增大和男孩的阴茎增大和更早的声音加深。
具有非经典21-羟化酶缺乏症的儿童在出生时没有症状，通常直到儿童期或青春期才存在。受影响的女性可能具有早期耻骨毛发生，晚期骨龄，多毛症，月经过多和/或痤疮; 这些症状可能类似多囊卵巢综合征的表现。受影响的男性可能具有早期阴毛发育，生长加速和晚期骨龄。
女性患儿中，尤其是失盐型，成年后生育功能可能受影响，可有阴唇融合、无排卵和闭经。具有盐消耗形式的一些男性在成年后是能生育的，但是其他男性可能形成睾丸肾上腺静息肿瘤（由慢性ACTH刺激下的肥大的肾上腺组织形成的良性睾丸内肿块），Leydig细胞功能障碍，睾酮分泌减少，影响精子发生。很多非盐消耗型男性患儿，即使未治疗也有生育能力，有些患儿精子生成障碍。
诊断
血液检查
可能性的ACTH刺激试验
可能性的基因分型
常规新生儿筛查通常包括测量血清17-羟孕酮的水平。如果水平升高，则通过鉴定低血中皮质醇水平和通过鉴定高血液水平的DHEA，雄烯二酮和睾酮来确认21-羟化酶缺乏症诊断。极少情况下诊断不确定时，需行ACTH刺激试验，在注射ACTH或替可克肽前，以及注射后60分钟，分别测定这些激素水平。如果结果不确定，可以进行基因检测 (1)。在症状迟发的病例中，ACTH刺激试验可以帮助诊断，但是基因分型是必须的。
具有盐消耗形式的儿童具有低钠血症和高钾血症; 低水平的脱氧皮质酮，皮质酮和醛固酮; 和高水平的肾素。
产前筛查 和诊断（和实验治疗）是可能的；如果风险高（例如，胎儿具有受遗传缺陷的受影响的同胞），则分析CYP21基因。缺陷基因携带者（杂合型）可以在儿童和成人期进行检测确定。
诊断参考文献
1.Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al: Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline [published correction appears in J Clin Endocrinol Metab 2019 Jan 1;104(1):39-40]. J Clin Endocrinol Metab 103(11):4043-4088, 2018.doi: 10.1210/jc.2018-01865
治疗
类固醇激素替代疗法
盐皮质激素替代（失盐型）
可能的重建手术
婴儿肾上腺危象可能导致低血压和休克，并伴有低钠血症和高钾血症。根据年龄，它可能表现为嗜睡、疲劳、呕吐、精神错乱，甚至昏迷。需要静脉输液紧急治疗。如果怀疑失盐型的可能，应该通过静脉持续给予氢化可的松（100mg/m2/d），以防止肾上腺危象；该剂量在几周内减少到更加生理的替代剂量。
经典 21-羟化酶缺乏症的维持性治疗是用皮质类固醇替代缺乏的类固醇（通常是口服氢化可的松片剂，每天 3 次）。对于婴儿和年幼的儿童，将片剂压碎或分裂并与液体混合。低剂量氢化可的松颗粒（喷剂）现在可用于治疗先天性肾上腺增生症婴儿，并可能提高给药的准确性。
氢化可的松在成长中的儿童中是首选，因为它比其他皮质类固醇制剂的效力低，并且对生长的抑制作用较小。青春期后的青少年和成年人可以口服泼尼松每天 1 至 2 次，或口服泼尼松龙每天 1 至 2 次，或服用地塞米松每天 1 至 2 次。
对每3个月的婴儿和每3至4个月龄> 12个月的儿童监测对治疗的反应。糖皮质激素治疗过度则导致Cushing综合征，引起肥胖、生长偏离和骨骼发育障碍。治疗不足导致无法抑制ACTH伴随高雄激素原，导致儿童的男性化和超常生长速度，并且最终导致生长早期终止和身材矮小。监测包括每年测量血清17-羟孕酮，雄烯二酮和睾酮水平，以及评估生长速度和骨骼成熟。
对于失盐形式，除皮质类固醇外，维持治疗还包括盐皮质激素替代物，以恢复钠和钾稳态。如果发生盐分流失，则口服氟氢可的松。婴儿通常需要补充口服盐约1年。治疗期间密切监测至关重要，特别是在生命的前两年，此时盐和高剂量的 氟氢可的松 需要（1）。
患病时皮质类固醇的剂量应增加（通常是两倍或三倍），以预防肾上腺危象。盐皮质激素替代方案不做调整。当口服治疗不可靠（例如严重呕吐或威胁生命的情况）时，单次肌肉注射氢化可的松 可以被给出。当注射时，通常需要在急诊室对儿童进行评估，以确定他们是否需要静脉输液，额外的皮质类固醇或两者。
受影响的女性婴儿可能需要通过减少阴道成形术和阴道开口的构造进行外科重建。通常，成年期需要进一步手术。如果对性心理问题给予适当的照顾和关注，可以恢复正常的性功能和生育能力。
关于产前治疗，给予母亲糖皮质激素（地塞米松）抑制胎儿脑垂体分泌ACTH，这样可以阻止或减少受累女婴的男性化。试验性治疗应在孕前几周进行。
非经典21-羟化酶缺乏症的治疗取决于症状。如果无症状，是不需要治疗的。如果有症状，皮质类固醇治疗类似于经典的21-羟化酶缺乏症，但较低的剂量通常是有效的。不需要盐皮质激素替代
治疗参考文献
1.Neumann U, van der Linde A, Krone RE, et al: Treatment of congenital adrenal hyperplasia in children aged 0-3 years: a retrospective multicenter analysis of salt supplementation, glucocorticoid and mineralocorticoid medication, growth and blood pressure. Eur J Endocrinol 186(5):587-596, 2022.doi: 10.1530/EJE-21-1085
关键点
21-羟化酶缺乏症的儿童具有不同程度的雄激素过量，约70％具有由醛固酮缺乏引起的盐消耗形式。
对于女性，雄激素过量通常在出生时表现为具有不明确的外生殖器（例如，阴蒂增大，大阴唇的融合，泌尿生殖窦而不是明显的尿道和阴道开口）; 后来在生活中，他们可能有多毛症，月经和痤疮。
对于男性，雄激素过量可能不明显或可能在儿童期显示具有增加的生长速度和早期的青春期迹象。
对于两种性别，盐消耗引起低钠血症和高钾血症。
通过类固醇激素水平和有时促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激和/或基因分型进行诊断。
用替代皮质类固醇和有时盐皮质激素治疗; 女性可能需要重建手术。
