根据抗精神病药物特定的神经递质受体亲和力和活性把抗精神病药物分为传统抗精神病药和第二代抗精神病药（SGAs）。SGAs在一些方面较有优势，其疗效稍微优于传统药物（尽管有些SGAs的疗效尚有争议），而且减少了不自主运动障碍及相关不良反应的概率。
最近的结果表明，具有新作用的新型抗精神病药物——即微量胺和毒蕈碱激动剂——可能会面世。目前，SGA约占美国抗精神病药处方的95％。 但SGA的 代谢综合征（过度肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压）的风险高于传统抗精神病药物。两类抗精神病药物中都存在可能会导致 长QT综合征 的药物，并最终增加致命性心律失常的风险，这些药物包括硫利达嗪，氟哌啶醇，奥氮平，利培酮和齐拉西酮。
传统抗精神病药
传统抗精神病药物 (见表传统抗精神病药物) 主要的药理作用是阻断多巴胺D2受体（多巴胺D2受体阻滞剂）。
传统抗精神病药物可分为高效价，中效价或低效价。高效价抗精神病药对多巴胺受体具有较高的亲和力，对alpha-肾上腺素能受体和毒蕈碱受体则较少。低效价抗精神病药临床使用较少，对多巴胺受体的亲和力较低，而对肾上腺素alpha受体，毒蕈碱型胆碱受体以及组胺受体的亲和力较高。
不同的药物有片剂、口服液、短效和长效IM制剂。用药选择基于以下原则：
总体的不良反应
给药的必需途径
患者既往对药物的反应
传统抗精神病药可能会导致严重 不良反应 特别是一些与认知和锥体外系运动障碍有关的疾病（例如，肌张力障碍，震颤，迟发性运动障碍）。
大概30％的精神分裂症患者对传统抗精神病药物治疗无反应。氯氮平及第二代的抗精神病药可能会对这些患者有效。
传统抗精神病药
药物 | 日剂量（范围）* | 常规成人剂量 | 注释 |
|---|---|---|---|
氯丙嗪†,‡ | 30～800mg | 400mg睡前口服 | 原型低效药物，第一种抗精神病药 有直肠栓剂 |
甲硫哒嗪‡ | 150～800mg | 400mg睡前口服 | 唯一有绝对最高剂量（800mg/d）的药物，因高剂量会导致视网膜色素沉着以及显著的抗胆碱能反应。 会导致QTc间期延长 |
三氟啦嗪†,‡ | 2～40mg | 10mg睡前口服 | — |
氟奋乃静†,‡ | 0.5～40mgg | 7.5mg睡前口服 | 肌注形式的氟奋乃静癸酸酯和庚酸酯（无法达到量效平行） |
奋乃静†,‡ | 12--64mg | 16mg睡前口服 | — |
洛沙平 | 20～250mg | 60mg睡前口服 | 对多巴胺D2和5-羟色胺2受体有亲和力 |
吗茚酮 | 15～225mg | 60mg睡前口服 | 可能与体重减轻有关 |
氨砜噻吨†,‡ | 8～60mg | 10mg睡前口服 | 常见静坐不能 |
氟哌啶醇†,‡ | 1～15mg | 8 mg 睡前口服 | 高效价药物； 有氟哌啶醇癸酸酯（肌注） 静坐不能和其他EPS常见 |
哌迷清 | 1～10mg | 3mg睡前口服 | 只适用于Tourette综合征 |
*传统抗精神病药物当前推荐的剂量从显示的最低值开始，并逐步增加至单一剂量；推荐入睡前口服。没有证据表明快速增加剂量更有效。 | |||
†急性期治疗可以用肌肉注射。 | |||
‡可口服。 | |||
EPS=锥体外系症状；QTc=经心率校正的QT间期。 | |||
第二代抗精神病药
在美国，约95％的抗精神病药物是SGAs。
与传统抗精神病药物相比，SGAs阻断多巴胺更有选择性，降低锥体外系不良反应的发生率。与5羟色胺能受体的结合程度越高，可能对阳性症状的抗精神病作用越强，同时SGA的不良反应和用药获益越大。
SGA有以下作用：
减轻阳性症状
对阴性症状的疗效优于传统抗精神病药（尽管对此差异尚有争议）
导致认知功能损害较小
引起锥体外系不良反应的可能性较小（包括较低的迟发性运动障碍风险）
很少或不会引起催乳素水平升高（除了利培酮，其升高催乳素的作用类似于传统抗精神病药物）
可以产生代谢综合症，伴胰岛素抵抗，体重增加和高血压。
SGAs可改善阴性症状，与传统抗精神病药物相比较少存在帕金森样不良反应。
氯氮平，第一个SGA，也是唯一被证明的对50％传统抗精神病药治疗无效的患者有疗效。氯氮平可改善阴性症状，降低自杀倾向，很少或不引起运动方面的不良反应，引起迟发性运动障碍的风险也最小，但是它有其他的不良反应，包括镇静、低血压、心动过速、体重增加、2型糖尿病，以及流涎。它会引起癫痫发作，这与所用的剂量大小有关。最严重的不良反应是粒细胞缺乏症, 这可能发生在大约1%的患者中。因此，在美国需要频繁监测白细胞（前6个月每周监测一次，之后每2周监测一次），而氯氮平通常用于对其他药物反应不充分的患者。
新的SGAs（见表第二代抗精神病药物）有许多氯氮平的优点，但又不会有粒细胞缺乏的危险，因此在治疗急性发作和预防复发上比传统抗精神病药更受欢迎。但在1项大型长期的临床对照研究中表明，4种SGA（奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮）对于缓解症状的疗效并不由优于抗胆碱能的传统抗精神病药物奋乃静。一项随访研究发现，早期退出研究患者被随机分入另外3种SGA或氯氮平治疗，氯氮平的疗效明显优于其他药物。因此，氯氮平可能是传统抗精神病药物或其他SGA治疗无效的唯一有效的替代品。但临床上氯氮平应用较少，可能是因为其耐受性差，并且需要连续监测血象。
Lumateperone 是用于治疗成人精神分裂症的最新 SGA。它似乎可以改善心理社会功能，减少代谢和运动副作用。 它不应用于老年痴呆症相关精神病患者，因为它会增加死亡风险。 其他副作用包括镇静状态和口干。
第二代抗精神病药*
药物 | 剂量范围 | 常规成人剂量 | 说明† |
|---|---|---|---|
阿立哌唑 | 10–30 mg口服 | 15 毫克口服 | 多巴胺D2部分激动剂 体重增加不明显 |
阿塞那平 | 5-10mg 舌下含服 bid | 每天两次舌下含服 10 毫克 | 舌下含服后10分钟不能进食（不应吞服） |
依匹哌唑（Brexpiprazole） | 口服 2–4 毫克 | 口服 2–4 毫克 | 多巴胺D2部分激动剂 体重增加不明显 帮助治疗重度抑郁症 剂量滴定
|
卡利拉嗪（Cariprazine） | 1.5–6 mg口服 | 口服 3–6 毫克 | 体重增加不明显 常见不良反应为嗜睡，胃肠道不适 剂量滴定
|
氯氮平 | 每天两次口服 150–450 毫克 | 400mg睡前口服 | 首个SGA 证实对难治性患者有效 由于会引起粒细胞下降需要定期监测白细胞 癫痫和代谢综合征风险增加 |
伊潘立酮 | 1-12mg po bid | 12mg po qd | 由于可能体位性低血压，滴定时4天后加量 |
Lumateperone | 每天 40–60 毫克 | 42mg po qd | 中枢血清素 5-HT2A 受体的可能拮抗剂活性和中枢多巴胺 D2 受体的突触后拮抗剂活性 降低运动和代谢副作用的风险 老年痴呆相关精神病患者禁用 |
鲁拉西 | 40～160 mg po qd | 每天一次口服 80 毫克 | 1次/天 与食物同服 肝功能不全的患者应使用低剂量。 |
奥氮平 | 10～20mg睡前口服 | 15mg睡前口服 | 常见不良反应为嗜睡，代谢综合征，眩晕 |
帕潘立酮 | 3～12mg睡前口服 | 6mg睡前口服 | 代谢同利培酮 不良反应同利培酮 |
匹莫范色林 | 34mg/d | 34mg睡前口服 | 5HT2a拮抗剂； 通过药物试验并被批准用于帕金森病的精神症状 |
喹硫平 | 每天两次口服 150–375 毫克 缓释剂：400～800 mg睡前口服 | 每天两次口服 200 毫克 | 低效价药物剂量范围较大 可导致代谢综合征 无抗胆碱能不良反应 由于阻滞alpha-2受体需要剂量滴定 普通剂型bid ，缓释剂在睡前服用一次 |
利培酮 | 4～10mg睡前口服 | 4mg睡前口服 | >6mg剂量可引起锥体外系症状、剂量依赖性催乳素升高或代谢综合征 |
齐拉西酮 | 40～80mg po bid | 80mg po bid | 血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制可能具有抗抑郁作用 在新药中半衰期最短 每日2次需要与食物同服 急性期治疗可以用肌肉注射 体重增加不明显 |
*这类药物推荐监测体重和2型糖尿病 | |||
†所有第二代抗精神病药物与老年病人痴呆的死亡率增高有关 | |||
SGA = 第二代抗精神病药；白细胞 = 白细胞。 | |||
新的SGAs在疗效上非常类似，但不良反应不同，所以选择药物要根据个体反应以及药物的其他特点。比如，奥氮平镇静的发生比例相对较高，可以用于严重激越或失眠患者；对于疏懒患者则可以选用镇静作用较弱的药物。通常需要4- 8周的试验来评估完全疗效和不良反应。在急性期症状稳定后，需要用最小有效剂量维持治疗以预防复发。阿立哌唑、奥氮平和利培酮是长效注射制剂。
体重增加、高血脂以及罹患2型糖尿病的危险增高，这些是SGAs药物的主要不良反应。因此，在开始用SGAs药物治疗之前，要对所有患者的危险因素进行筛查，包括个人/家庭糖尿病病史、体重、腰围、血压、空腹血糖和血脂。与其他SGA相比，那些被发现患有或处于代谢综合征显著风险的患者可以更好地使用齐拉西酮或阿立哌唑治疗。应提供有关糖尿病症状和体征的患者和家庭教育，包括多尿、多饮、体重减轻和糖尿病酮症酸中毒（恶心、呕吐、脱水、快速呼吸、感觉模糊）。此外，当所有患者开始服用SGA时，应向其提供营养和身体活动咨询。所有服用SGA的患者都需要定期监测体重，体重指数和空腹血糖，如果发生高脂血症或2型糖尿病，则需要转诊进行专科评估。
有时，将抗精神病药与另一种药物联用是有益的 (1) 。 其他药物包括
抗抑郁药：选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素重吸收抑制剂
另一种抗精神病的
锂
苯二氮䓬类
目前正在开发抗多巴胺受体的新药，包括ABT-925，BL1020，ITI 007，JNJ-37822681和其他新药 (2)。
长效抗精神病药物
一些传统的和第二代抗精神病药可作为长效持久制剂使用（见表 长效抗精神病药)。 这些制剂可有效消除药物依从性差的情况。也适用于紊乱、淡漠或否认疾病而不能规律服药的患者。
抗精神病药物针剂
药物* | 剂量 | 峰值† |
|---|---|---|
阿立哌唑，长效针剂 | 每月 300–400 毫克 | 5-7天 |
氟奋乃静癸酸酯 | 12.5～50mg每2～4周 | 1天 |
氟奋乃静庚酸酯 | 12.5～50mg每1～2周 | 2天 |
氟哌啶醇癸酸酯 | 25～150mg每28天（3～5周范围可接受） | 7天 |
双羟萘酸奥氮平‡ | 210～300mg每2周一次 或300～405mg每4周一次 | 7天 |
帕潘立酮 | 第1天234mg；第8天156 mg；5周后开始，每月117 mg（剂量范围为39–234 mg） | 13天 |
维思通微球§ | 12.5～50mg每2周 | 35天 |
*Z-跟踪技术肌注。 | ||
†在单次给药后达到峰值的时间。 | ||
‡双羟萘酸奥氮平 可能引起罕见的但十分显著镇静，所以患者必须注射后3小时内进行观察。 | ||
§由于在第一次肌注和达到有效血药浓度之间有3周时间间隔，病人在第一次注射后必须继续口服3周的抗精神病药物。建议在开始肌注治疗前要评估口服利培酮的耐受性。 | ||
抗精神病药物的不良反应
传统的抗精神病药有一些严重的不良反应，如镇静、认知下降、肌张力障碍、肌肉僵硬、震颤、催乳素水平升高(导致溢乳)、体重增加、降低癫痫阈值增加癫痫风险（见表抗精神病药物急性不良反应的治疗）。静坐不能（运动不安）尤其令人不快，并可能导致不依从； 可用普萘洛尔治疗。
第二代抗精神病药不太可能引起锥体外系（运动）不良反应，包括迟发性运动障碍，但这些情况可能会发生。代谢综合征（腹部脂肪过多、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压）是许多SGA的显著不良反应。
抗精神病药物的急性不良反应
症状 | 治疗 | 注释 |
|---|---|---|
急性肌张力障碍（如动眼危相，斜颈） | 苄托品2mg IV或IM，20分钟内可以重复一次 苯海拉明50mg IV或IM ，每20分钟2次 | 运用抗精神病药物治疗时，口服苄托品2mg可以预防肌张力障碍 |
喉部肌张力障碍 | 洛拉西泮4 mg静滴10分钟，然后根据需要缓慢静滴1-2 mg，最多2次 | 可能需要插入喉管。 |
运动不能，严重的帕金森样震颤，运动过慢 | Benztropine 1-2 mg 口服，每天 2 次 苯海拉明 25-50 毫克，每天 3 次口服 | 出现运动不能者，必须停用抗精神病药物，或使用低效价药物 |
静坐不能（合并其他锥外系症状） | 金刚烷胺100～150 mg，每日两次口服 Benztropine 1-2 mg 口服，每天 2 次 比哌立登 1-4 mg 口服，每天 2 次 丙环定2.5～10mg po bid 心得安：10～30mg口服，每日4次 苯海索 2-7 mg 每天口服 2 次或 1-5 mg 口服每天 3 次（或对于缓释剂，2-7 mg 每天 2 次） | 应停止使用致病药物，或使用较低剂量。 |
静坐不能伴极度焦虑 | 劳拉西泮 1 mg，每天 3 次口服 氯硝西泮 0.5 mg 口服，每天 2 次 | — |
迟发性运动障碍是一种不自主的运动障碍，最常见的特征是嘴唇和舌头的皱缩、手指的运动、手臂或腿的扭动或更多。对于服用传统抗精神病药物的患者，每年药物暴露后，迟发性运动障碍的发生率约为5%，而服用SGA的发生率要低得多。约2％的迟发性运动障碍可导致严重的形象损害。有些即便停用药物也会一直持续。 由于存在此类风险，对于长期维持治疗的患者至少每6个月要评估一次。评估工具如异常不自主运动量表可用于更精确地跟踪随时间的变化。需要持续用药的精神分裂症患者可以用氯氮平或喹硫平治疗等SGAs。Valbenazine 是一种囊泡单胺转运蛋白 2 抑制剂，最近已被批准用于治疗迟发性运动障碍。起始剂量为每天 40 毫克，在没有肝功能障碍的情况下，1 周后增加至每天 80 毫克。最重要的副作用是超敏反应、嗜睡、 QT间期延长， 和 帕金森症。
抗精神药物恶性综合征是一种罕见但可能致命的恶性疾病，其特征是僵硬、发热、自主神经不稳定和肌酸激酶升高。
异常不自主运动量表
评分前后，医生应该进行如下操作：
| ||
根据严重程度，对下列条目评分，由0～4:
只有在活动时才出现的运动比自发出现的动作少1分。 | ||
分类 | 项目 | 可能的分数范围 |
脸部和嘴部动作 | 表情肌 | 0 1 2 3 4 |
唇部及唇周区域 | 0 1 2 3 4 | |
下巴 | 0 1 2 3 4 | |
舌头 | 0 1 2 3 4 | |
肢端动作 | 手臂 | 0 1 2 3 4 |
腿 | 0 1 2 3 4 | |
躯干动作 | 脖子，肩膀，和臀部 | 0 1 2 3 4 |
总体评估 | 异常运动的严重度 | 0 1 2 3 4 |
由于异常运动带来的功能残疾 | 0 1 2 3 4 | |
病人对异常运动的意识程度（0 =没有意识到；4=非常痛苦） | 0 1 2 3 4 | |
Adapted from Guy W: ECDEU [Early Clinical Drug Evaluation Unit] Assessment Manual for Psychopharmacology.Rockville (MD), National Institute of Health, Psychopharmacology Research Branch, 1976.Copyright 1976 by US Department of Health, Education and Welfare. | ||
抗精神病药参考文献
1.Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence.JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017.doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624
2.Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia.Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017.doi: 10.1080/13543784.2017.1323870
