子宫内膜癌

(子宫癌)

作者:Pedro T. Ramirez, MD, Houston Methodist Hospital;
Gloria Salvo, MD, MD Anderson Cancer Center
已审核/已修订 9月 2023
看法 进行患者培训

子宫内膜癌(endometrial cancer)多为腺癌。通常表现为绝经后子宫出血。诊断依靠活检。分期为手术分期。需要子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术进行治疗,对于高危组织学,通常需要盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。对于晚期癌症,通常需要放射治疗、内分泌治疗或化疗。

子宫内膜癌在资源丰富、肥胖率高的国家更为常见。在美国,这种癌症是女性第四常见的癌症。美国癌症协会估计,2023年新发子宫内膜癌病例约66,200例,死亡病例约13,030例 (1)。这些新病例中大约80%为早期且预后良好,其余20%为重度或晚期疾病(2)。

在美国,黑人、美洲印第安人和阿拉斯加原住民女性的子宫内膜癌发病率高于平均水平(西班牙裔 26.1/100,000;非西班牙裔美洲印第安人或阿拉斯加原住民 28.8;非西班牙裔亚裔或太平洋岛民 22.7;非西班牙裔黑人 29.4;非西班牙裔白人 27.6) (3)。黑人女性死亡率最高(西班牙裔 4.3/100,000;非西班牙裔美洲印第安人或阿拉斯加原住民 4.5;非西班牙裔亚洲人或太平洋岛民 3.5;非西班牙裔黑人 9.1;非西班牙裔白人 4.6)(3)。

子宫内膜癌好发于绝经后妇女。患者的平均确诊年龄为63岁 (3)。大多数病例是在55至64岁的女性中诊断出来的。

参考文献

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子宫内膜癌的病因

子宫内膜癌的危险因素是

  • 无对抗性雌激素 (高血清雌激素水平且没有或低孕酮)

  • 年龄> 45岁

  • 肥胖

  • 三苯氧胺应用>2年

  • 林奇综合征

  • 既往盆腔放疗史

增加外在或内在的暴露 雌激素 可能与

大多数子宫内膜癌是散发性突变引起的。然而,在约5%的患者中,遗传突变导致子宫内膜癌;遗传突变导致的子宫内膜癌往往发生在较年轻的年龄,通常比散发性癌症早10至20年诊断。大约一半涉及遗传的病例发生在Lynch综合征(遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC])家族中。患有Lynch综合征的患者发展为其他癌症的风险较高(如结直肠癌卵巢癌)。

病理学子宫内膜癌

子宫内膜癌前期病变为子宫内膜增生过长。 子宫内膜癌通常分为两类。

I型肿瘤比较常见,通常是雌激素-反应性肿瘤,通常在肥胖女性和年轻女性(围绝经期或绝经早期)中诊断。 它们之前是子宫内膜增生。 这些肿瘤通常是低级别的;预后良好。 最常见的组织学类型为内模样癌(1级和2级)。这些肿瘤可能会显示微卫星不稳定性,并有 PTEN, PIK3CA, KRAS, 和 CTNNB1突变。

II型 (侵袭性)肿瘤通常为高级别,包括 3 级子宫内膜样癌和非子宫内膜样组织学肿瘤(例如,浆液性、透明细胞、混合细胞、未分化、混合、中肾样、胃肠道粘液型和癌肉瘤)。多发于老年女性。约10~30%的有 p53 突变 (1)。高达10%的子宫内膜腺癌是II型(2)。预后差。

子宫内膜癌中腺癌比例达75~80% (3)。

有 4 个不同的 分子亚型 子宫内膜样子宫内膜癌(4):

  • POLE超突变(POLEmut):其特征是 DNA 聚合酶-ε 的外显核酸酶结构域发生致病性突变,导致超高的肿瘤突变负担和 预后良好

  • 错配修复缺陷 (MMRd):错配修复蛋白丢失,导致微卫星不稳定和 中间预后

  • 无特定分子谱 (NSMP):没有单一的识别分子特征和肿瘤分期和分级依赖性结果,并且 中间预后

  • p53突变体:具有低肿瘤突变负荷和体细胞拷贝数改变大,导致 预后不良

如果可行的话,确定分子亚型可以为标准临床病理学危险因素添加有价值的信息,从而将子宫内膜癌患者分类为危险组、预测预后并指导治疗建议。

子宫乳头状浆液性癌 (10%)、透明细胞癌 (< 5%)和癌肉瘤 (< 5%)被认为是更具侵袭性、高风险的组织学类型,子宫外疾病的发病率较高有关。癌肉瘤曾被归类为肉瘤,但现在被视为高级别上皮性肿瘤(癌)。

粘液癌 通常是低档的;预后良好。KRAS突变在这些肿瘤中很常见。

其他组织病理学类型的子宫内膜癌是神经内分泌癌、未分化癌和混合癌(由一种以上的类型组成,每种成分至少占 10%)。

子宫内膜癌扩散途径如下:

  • 沿宫腔表面扩散至宫颈管

  • 经肌层扩散至浆膜和腹腔

  • 经输卵管管腔扩散至卵巢、阔韧带和腹膜表面

  • 经血流远处转移

  • 经淋巴管扩散

分级越高(未化程度高)的肿瘤,深肌层浸润、主动脉旁淋巴结转移或子宫外扩散的可能性越大。

病理学参考文献

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子宫内膜癌的症状和体征

大多数(>90%)子宫内膜癌患者表现为异常子宫出血(如绝经后出血、绝经前经间出血、排卵功能障碍)。根据年龄和风险因素,6% 到 19% 的绝经后出血女性患有子宫内膜癌(1)。

症状和体征

  1. 1.Clarke MA, Long BJ, Del Mar Morillo A, et al: Association of endometrial cancer risk with postmenopausal bleeding in women: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med 178(9):1210-1222, 2018.doi:10.1001/jamainternmed.2018.2820

子宫内膜癌的诊断

  • 子宫内膜活检

以下症状提示子宫内膜癌:

  • 绝经后阴道流血

  • 绝经前女性的异常出血(经间期出血、排卵功能障碍),尤其是 > 45 岁的女性

  • 绝经后妇女常规巴氏涂片发现子宫内膜细胞

  • 任何年龄妇女常规巴氏涂片发现不典型子宫内膜细胞

如果怀疑子宫内膜癌,则进行门诊子宫内膜活检;准确率>90%。平均风险绝经后妇女的另一种选择是经阴道超声检查;如果子宫内膜厚 > 4 毫米,结果尚无定论(1)。

如果活检结果不确定或提示癌前病变(例如,伴有异型性的复杂增生)或癌症,则通常使用宫腔镜进行扩张和刮除术(D&C)。

一旦诊断出子宫内膜癌,治疗前评估包括全血细胞计数(CBC)和其他血液测试(血清电解质、肾脏和肝脏)。进行胸部X线检查。如果胸片有异常,应该做CT。需考虑到以下情况:

  • 盆腔 MRI 以确定肿瘤的起源(子宫颈或子宫)和局部扩展

  • 对于高级别癌,胸部、腹部和盆腔 CT

  • 如果根据体格检查或血液检查怀疑有转移性疾病,则进行正发射断层扫描 (PET)-CT

由于子宫内膜癌有时由遗传突变引起,如果患者年龄<50岁或有子宫内膜癌、卵巢癌、结直肠癌或已知的Lynch综合征(HNPCC)家族史,则应考虑进行遗传咨询和/或检测。

分期

子宫内膜癌的分期基于非侵袭性与侵袭性组织学;扩散程度,包括浸润深度、向周围结构的延伸以及宫外或淋巴结转移;淋巴管间隙侵犯;和分子分类(见表 子宫体癌和癌肉瘤的FIGO分期)。

手术分期包括腹腔和盆腔的探查,子宫外可疑病灶的活检和切除,完全的经腹子宫切除术,具有高危因素的患者(G1或G2级加深肌层浸润,G3,高危组织学类型)同时行盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。分期手术可以通过开腹手术、腹腔镜或机器人辅助手术完成。如果癌症似乎局限于子宫,盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术的替代方法是前哨淋巴结定位。

表格
表格

当已知分子分类时:

  • 妇科肿瘤的分期标准I期和II期基于手术/解剖学和组织学结果为依据。对于 POLEmut 或 p53abn 状态,FIGO 分期在疾病早期阶段有所改变。这在FIGO阶段中通过添加“m”表示分子分类,并添加下标来表示 POLEmut 或 p53abn 状态。MMRd 或 NSMP 状态不会改变早期的 FIFAO 阶段;然而,为了数据收集,应记录这些分子分类。当分子分类显示MMRd或NSMP时,应记录为阶段Im 或阶段 Im 和第二阶段 或 IIm 期

  • FIGO III 期和 IV 期基于手术/解剖学发现。阶段类别不因分子分类而改变;然而,如果已知分子分类,则应记录为 IIIm 期或 IVm 期,并带有适当的下标,以便进行数据收集。例如,当分子分类显示p53abn时,应记录为IIIm期 或 IVm 期

子宫内膜癌前哨淋巴结定位

前哨淋巴结(SLN)定位可用于局限于子宫的癌症手术分期(I期)(2)。在许多中心,SLN定位是目前具有高风险组织学的癌症(乳头状浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤)的标准 (3)。

多项研究已经评估了SLN定位在子宫内膜癌中的作用。FIRES试验显示,在临床I期子宫内膜癌患者中,用吲哚菁绿(ICG)进行SLN定位诊断子宫内膜癌转移的准确性较高; 建议将其作为完全淋巴结清扫术的替代方法(4)。SLN定位与 宫颈癌 使用相同的示踪剂(蓝色染料,锝-99 [99Tc] ICG)。前哨淋巴结标测可以通过开放式或微创手术进行,例如机器人辅助手术或腹腔镜检查 (5)。

子宫内膜癌患者在哪里注射示踪剂一直存在争议。最近的证据表明,在子宫内膜癌中,宫颈注射ICG的检出率高于宫腔镜下注射,并且在解剖学上有相似的淋巴结分布(6)。 染料通常从宫颈表面(1~3mm)3点和9点位注入,深度(1~2cm)。通过这种技术,染料渗透到子宫淋巴干(在宫旁汇聚),并到达阔韧带,从而到达盆腔和腹主动脉旁淋巴结。

如果双侧发现前哨淋巴结,则无论肿瘤特征如何,均不建议行淋巴结清扫术。如果一侧(或两侧)均未发现前哨淋巴结,则必须在该侧进行彻底的淋巴结清扫术。是否需要切除腹主动脉旁淋巴结取决于外科医生的判断。

SLNs最常见位于

  • 髂外血管的内侧

  • 髂内血管的腹侧

  • 闭孔的上方

其次位于髂骨和/或骶前区

出现下列情况需进行盆腔淋巴结清扫术:

  • 在高危肿瘤患者中,绘图没有定位到任何SLN。

  • 半侧盆腔未能定位。

  • 无论定位如何,都有可疑或增大的淋巴结。

一项正在进行的 III 期随机试验 (ENDO-3) 正在评估不进行腹膜后淋巴结清扫的 SLN 活检与临床 1 期FIGO 1 至 3 级子宫内膜样、透明细胞、浆液性或癌肉瘤中不进行淋巴结清扫的比较(7)。

诊断参考

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  2. 2.Cusimano MC, Vicus D, Pulman K, et al: Assessment of sentinel lymph node Biopsy vs lymphadenectomy for intermediate- and high-grade endometrial cancer staging.JAMA Surg 156 (2):157–164, 2021.doi: 10.1001/jamasurg.2020.5060

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  5. 5.Segarra-Vidal B, Dinoi G, Zorrilla-Vaca A, et al: Minimally invasive compared with open hysterectomy in high-risk endometrial cancer.Obstet Gynecol 138 (6):828–837, 2021.doi: 10.1097/AOG.0000000000004606

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子宫内膜癌的治疗

  • 全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术

  • G1或G2伴子宫深肌层浸润(>50%)、G3、高危组织学类型,应行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术

  • II期或III期行盆腔放疗加减化疗

  • IV期建议行多种模式治疗

(参见National Comprehensive Cancer Network (NCCN):NCCN 肿瘤学临床实践指南:子宫肿瘤。)

子宫内膜癌应该整块切除,通常是通过全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。 必须避免腹膜内肿瘤碎裂或粉碎。

可以通过任何途径(阴道、开放、机器人、腹腔镜)进行手术。对于肿瘤局限于子宫的患者,微创手术是首选的方法,因为其围手术期和术后并发症发生率较低,住院时间较短(1),成本更低,肿瘤结果相当(2)。

证据通常支持腹腔镜手术和剖腹手术具有可比的肿瘤学结果。在妇科肿瘤组 LAP2 研究中,临床 I 期至 IIA 期子宫癌的女性以 2 比 1 的比例随机分配接受腹腔镜手术或剖腹手术。该研究没有证明腹腔镜方法的统计非劣效性。然而,在 59 个月的中位随访时间后,两种方法的生存率相似;两组的5年总生存率均为90%。估计的 5 年复发率也相似(14% 对 12% [3])。腹腔镜治疗子宫内膜癌 (LACE) 试验是一项前瞻性、国际、随机试验,包括 760 名 I 期子宫内膜样子宫癌患者。他们被随机分配接受腹腔镜子宫切除术或开腹子宫切除术。4.5 年的无病生存率(82% 对 81%)和总生存率(死亡率:7.4% 对 6.8%)相似(4)。

G1或G2的子宫内膜癌和肌层浸润深度< 50%的患者中,淋巴结转移的概率<2% (5)。治疗方式为开腹、腹腔镜或机器人辅助下全子宫切除加双侧输卵管卵巢切除术。然而,对于IA或IB期子宫内膜样腺癌的年轻女性,保留卵巢通常是安全的,并建议保留卵巢功能。

符合以下任一情况均应行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术 (除非SLN绘图 确定双侧SLN):

  • G1或G2伴深肌层浸润(> 50%)

  • G3

  • 高危组织学类型(乳头状浆液性癌,透明细胞癌,癌肉瘤)

  • 无论定位如何,都有可疑或增大的淋巴结。

如果双侧发现前哨淋巴结,则无论肿瘤特征如何,均不建议行淋巴结清扫术。如果一侧未发现前哨淋巴结,则在该侧进行彻底的淋巴结清扫术。

Ⅱ、Ⅲ期子宫内膜癌需盆腔放疗和(或)化疗。Ⅲ期内膜癌的治疗需个体化,手术是一个选择;总体上手术联合放疗预后较好。除非宫旁有大块癌灶,一般需行全子宫切除加双侧输卵管卵巢切除术。

Ⅳ期子宫内膜癌患者的治疗无确定方案,且应采取个体化疗法,通常包括手术、放疗、化疗的组合。有时也可考虑内分泌治疗。

Ⅳ期子宫内膜癌患者的治疗无确定方案,且应采取个体化疗法,通常包括手术、放疗、化疗的组合。有时也可考虑内分泌治疗 (6)。

某些细胞毒药物(尤其卡铂和紫杉醇)有效。主要用于转移或复发患者。 另一种选择是阿霉素。

对于晚期癌症,卡铂和紫杉醇的化疗已成为标准。然而,最近的数据支持使用 lenvatinib(一种 VEGF(血管内皮生长因子)受体的多靶点酪氨酸激酶抑制剂)和 pembrolizumab(一种抑制程序性细胞死亡 1(PD-1)活性的单克隆抗体)。最近的一项 II 期试验表明,服用这种组合的患者的客观反应率为 39.6%(7)。

晚期或复发性癌症

一些研究表明,作为标准化学疗法(通常是卡铂和紫杉醇)的替代方案,针对复发性癌症的更有针对性的治疗是有益的。在一项针对复发性子宫内膜癌患者的 II 期试验中,依维莫司(一种 mTOR 抑制剂)和来曲唑(一种芳香酶抑制剂)的组合显示出 40% 的临床获益率和 32% 的客观缓解率(8)。

对于复发性子宫乳头状浆液性癌患者,卡铂和紫杉醇的标准化疗已成为常规推荐。然而,一项前瞻性 II 期试验的最新数据表明,添加曲妥珠单抗可提供进一步的益处。在该试验中,患有子宫浆液性癌且人表皮生长因子受体 2 (HER2)/neu 检测呈阳性的患者被随机分配至卡铂加紫杉醇(对照组)六个周期或卡铂加紫杉醇加静脉注射曲妥珠单抗(实验组) )。添加曲妥珠单抗将无进展生存期从 8 个月增加到 12.6 个月(9)。

化疗和免疫疗法的结合在子宫内膜癌治疗中显示出协同效应。在一项全球III期随机双盲安慰剂对照试验中,与安慰剂加卡铂-紫杉醇相比,多斯塔利单抗联合卡铂-紫杉醇显着延长了晚期(III 期或 IV 期)或复发性子宫内膜癌患者的无进展生存期(PFS)。 dostarlimab 组 24 个月时的 PFS 为 36.1%,而安慰剂组为 18.1%;风险比为 0.64)(10)。24 个月时多塔利单抗组的总生存率 (OS) 为 71.3%,安慰剂组为 56.0%(死亡率风险比为 0.64)。亚组分析显示,微卫星不稳定性/错配修复缺陷性肿瘤患者有显着获益(多斯塔利单抗组 24 个月时的 PFS 为 61.4%,安慰剂组为 15.7%;进展或死亡的风险比为 0.28)。

在化疗中添加派姆单抗似乎可以为晚期或复发性子宫内膜癌患者提供额外的 PFS 益处。一项 III 期随机双盲安慰剂对照试验,针对 III-IVB 期错配修复缺陷型子宫内膜癌患者,接受派姆单抗化疗(紫杉醇加卡铂)治疗,与安慰剂化疗相比,发现派姆单抗组的 PFS 有所增加(PFS 74%)对比 38%;13.1 个月对比 8.7 个月;风险比,0.54)(11)。

子宫内膜增生和早期子宫内膜癌保留生育功能

复杂型子宫内膜增生和不典型增生患者进展为子宫内膜癌的风险高达50%。根据病变程度和病人有无保留生育功能的意愿,子宫内膜增生的治疗方式包括孕激素治疗或手术治疗。

如果年轻患者肿瘤G1、并未累及肌层(MRI)、希望保留生育功能,可以选择孕激素治疗。 46%~80%患者在初始治疗3个月内完全缓解。3个月后应行扩张和刮宫(D & C)而非内膜活检再次评估。

另外,左炔诺孕酮释放宫内节育器(IUD)越来越多地被用于治疗复杂型非典型增生或子宫内膜癌患者(G1)。在一项前瞻性、单臂试验中,复杂非典型增生的 12 个月病理缓解率为 90.6%,1 级子宫内膜样子宫内膜癌为 66.7%。不良事件轻微,治疗对生活质量没有负面影响(12)。

如果保守治疗无效(治疗6-9个月后子宫内膜癌仍然存在)或患者已完成生育,建议手术治疗。对于高级别子宫内膜样腺癌,子宫乳头状浆液性癌,透明细胞癌或癌肉瘤患者,保留生育功能的治疗是禁忌的。

在IA或IB期子宫内膜样腺癌的年轻女性中,保留卵巢是安全的,并推荐使用。

高危组织学类型

子宫乳头状浆液性癌,透明细胞癌和癌肉瘤被认为是组织学上侵袭性强、高危的癌症,通常已扩散到子宫外。

对于这些侵袭性强的子宫内膜肿瘤,通常推荐使用多种形式的治疗。主要治疗包括经腹子宫切除术,双侧输卵管卵巢切除术伴盆腔和腹主动脉淋巴结切除术,以及大网膜和腹膜活检。

当子宫外已经有广泛病灶时,应该进行细胞减灭术以尽可能切除肿瘤直至无残余病灶。

乳头状浆液性癌和透明细胞癌的辅助治疗取决于肿瘤分期:

  • IA期无子宫肌层浸润、切除的子宫标本中无残留病灶:观察和密切随访(可接受的方法)

  • 其他IA和IB期或II期:通常采用阴道近距离放疗加卡铂和紫杉醇全身化疗

  • 更晚期的疾病:卡铂和紫杉醇的标准化疗

癌肉瘤的辅助治疗也取决于肿瘤分期:

  • IA期无子宫肌层浸润、切除的子宫标本中无残留疾病:观察和密切随访(可接受的方法)

  • 所有其他期别:通常采用异环磷酰胺加紫杉醇进行全身化疗

治疗参考文献

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子宫内膜癌的预后

高级别、广泛转移和年龄大者预后差。

子宫内膜癌患者的平均5年生存率为(1)

  • I期或Ⅱ期70%~95%

  • III期或Ⅳ期10%~60%

总体上,63%的患者治疗后无瘤生存期为5年。

预后参考

  1. 1.National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Uterine Cancer.访问日期:2023 年 8 月 31 日

关键点

  • 子宫内膜癌是女性最常见的癌症之一。

  • I型肿瘤预后较好,为1级或2级子宫内膜样腺癌;它们往往对雌激素反应灵敏并在年轻时被诊断出来。

  • 建议对异常子宫出血的女性进行子宫内膜取样,尤其是 > 45 岁的女性;子宫内膜厚度的超声评估是平均风险绝经后妇女的替代方法。

  • 子宫内膜癌通过开腹、腹腔镜或机器人辅助进行手术分期。

  • 治疗方式为全子宫切除、双侧输卵管卵巢切除、淋巴清扫,有时需放疗和/或化疗。

  • 当肿瘤局限于子宫时可行前哨淋巴结定位。

  • 考虑对1级子宫内膜样腺癌或子宫内膜复合体非典型增生患者进行保留生育能力治疗。

  • 考虑对年龄<50岁的患者以及有子宫内膜癌、卵巢癌和/或结直肠癌(Lynch综合征[遗传性非息肉病性结直肠癌])家族史的患者进行基因咨询和检测。

更多信息

以下英语资源可能会有用。 请注意,本手册对这些资源的内容不承担任何责任。

  1. National Cancer Institute: Endometrial Cancer Treatment: This web site provides information about endometrial cancer, its classification, staging, and treatment by stage.

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