红细胞生成性原卟啉（EPP）是由于铁螯合酶的遗传缺陷所致。X-连锁原卟啉症（XLPP）是由于遗传原因导致氨乙酰丙酸δ合酶2活性过高。引起EPP和XLPP的酶都在血红素的生物合成途径中（见表)。 EPP和XLPP的临床表现几乎相同。 它们通常表现为婴儿期的皮肤瘙痒，以及即使短暂日光照射后，也会引起皮肤灼痛。以后常发生胆石症，慢性肝病见于约10%的患者。诊断基于症状与红细胞、血浆中原卟啉水平升高。预防措施为避免诱因（如阳光、酒精、禁食）。植入阿法美拉诺肽可以降低光敏性。急性皮肤症状可以通过冷水浴或湿毛巾、止痛药、局部和/或口服皮质类固醇来治疗，尽管客观证据表明其有益。肝衰竭患者可能需要肝移植，但由于原卟啉主要来自骨髓，因此肝移植不能治愈本病。
因为XLPP与EPP非常相似，它有时被看作是EPP的一个变种。
病因
红细胞生成性原卟啉EPP占病例的90%，系铁螯合酶 的遗传缺陷导致。FECH是常染色体隐性遗传疾病。因此，只有纯合子才具有典型的临床表现。此外，一个有缺陷的FECH等位基因加上一个低表达的野生型等位基因也能产生表型(1)。
X连锁原卟啉症占所有卟啉病的余下10％，是由于获得功能突变使骨髓中红细胞特异性delta-氨基乙酰丙酸合成酶（ALAS-2）的活性上调，为X染色体连锁遗传。杂合子女性的表型各不相同，可以是无症状的，也可以是男性受累(1)。
EPP表型的患病率均为1/75,000左右。然而，英国生物银行的一项研究发现，EPP的患病率约为1/17000（2个)。 作者将这种较高的发病率归因于诊断不足。原卟啉在骨髓和红细胞中聚集，并能进入血浆，沉积在皮肤组织中，经肝脏进入胆汁而排泄。大约10％的患者发展成慢性肝病，其中少数发展为 肝硬化，最终进展为肝功能衰竭。更常见的并发症是由于原卟啉经胆汁排泄引起的胆色素结石。
病因参考文献
1.Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013.doi:10.2119/molmed.2012.00340
2.Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021.doi:10.1038/s41436-020-00951-8
症状和体征
EPP和XLPP患者病情轻重可相差很大，甚至同一家庭中的患者也可如此。一项研究表明，红细胞原卟啉水平较高是EPP或XLPP患者疾病严重程度和肝功能障碍风险的主要决定因素（1个)。
多数患者自童年起开始出现相应症状。短暂暴露于阳光下即可引起剧烈疼痛，灼痛，红斑及暴露部位的皮肤水肿。通常婴儿或幼儿在短暂日光照射后可啼哭达数小时。患者经常被错误地称为“阳光过敏”。有时皮肤肿胀和红斑可能很轻微或不存在，导致EPP和XLPP的确诊晚于其他类型的卟啉症。
左图显示一名患有EPP的年轻女孩在阳光照射后脸上出现红斑、色素沉着和结痂。右边的照片显示了一名患有EPP的小男孩在阳光照射后的手和手腕出现红斑和水肿。
© Springer Science+Business Media
在红细胞生成性原卟啉症中，慢性皮肤变化包括手背的皮肤增厚和苔藓样变。
By permission of the publisher.摘自Bloomer J, Risheg H.In Gastroenterology and Hepatology: Liver.Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey.Philadelphia, Current Medicine, 2004.
该图像显示了在红细胞生成性原卟啉症中可能发生的慢性皮肤变化（粗糙、增厚和革质皮肤 [苔藓化]），特别是在指关节和头皮上。
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
这张照片显示了EPP患者口腔周围的线性皱纹(鲤鱼嘴)。
© Springer Science+Business Media
左图显示一名患有EPP的年轻女孩在阳光照射后脸上出现红斑、色素沉着和结痂。右边的照片显示了一名患有EPP的小男孩在阳光照射后的手和手腕出现红斑和水肿。
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在红细胞生成性原卟啉症中，慢性皮肤变化包括手背的皮肤增厚和苔藓样变。
By permission of the publisher.摘自Bloomer J, Risheg H.In Gastroenterology and Hepatology: Liver.Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey.Philadelphia, Current Medicine, 2004.
该图像显示了在红细胞生成性原卟啉症中可能发生的慢性皮肤变化（粗糙、增厚和革质皮肤 [苔藓化]），特别是在指关节和头皮上。
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
这张照片显示了EPP患者口腔周围的线性皱纹(鲤鱼嘴)。
© Springer Science+Business Media
暴晒后，口周与手背部皮肤可能结痂。然而，起疱和疤痕，是迟发性皮肤卟啉症、杂色卟啉和先天性红细胞生成性卟啉的典型表现（见表一些不太常见的卟啉症），不会发生。
如果皮肤长时间未得到保护，会变粗，增厚，呈皮革样（苔藓样变），特别是在指关节部位。口周可形成线状皱纹（鲤鱼嘴）。XLPP与EPP相比，光过敏和肝病更严重。
如未诊断，红细胞原卟啉症和X连锁原卟啉症可引起社会心理问题，因患儿拒绝去户外活动，而原因不明。由于对疼痛恐惧或预期令人奔溃，可使患儿出现神经过敏，精神紧张，寻衅生事，甚至有与周围环境疏离感觉，或有自杀倾向。
症状和体征
1.Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017.doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
诊断
红细胞和血浆中原卟啉测定
FECH 或 ALAS 2 基因突变检测
儿童和成人如有疼痛性皮肤光过敏而无水疱或瘢痕形成，应考虑为EPP或XLPP。儿童胆结石应排除EPP和XLPP。这些患者通常没有家族史。
红细胞和血浆中原卟啉浓度增高可确定诊断。等离子体荧光峰值出现在634nm处，随后在410nm处激发。
红细胞原卟啉还应分馏来确定无金属原卟啉与锌原卟啉的比例。EPP中，无金属的红细胞原卟啉比例几乎总是> 85％。锌原卟啉比例> 15％提示XLPP。
血浆粪卟啉、尿卟啉水平正常。粪原卟啉可升高，但粪卟啉水平是正常的。
亲属中的潜在携带者可通过红细胞原卟啉含量增高及基因检测来确定，如果在指示病例中发现了突变。
治疗
衣物遮盖和防晒霜以避免日晒
用于预防光毒性事件和改善光毒性反应的阿法诺肽
皮肤灼伤的对症治疗包括冷敷，非甾体类抗炎药 (NSAIDs)，局部外用和/或口服皮质类固醇。
肝胆并发症管理
红细胞生成性原卟啉症及X连锁卟啉症的治疗方法相似。EPP或XLPP患者应避免日光照射，穿衣戴帽，用不透光的含氧化锌或二氧化钛防晒霜。
阿法诺肽是一种长效的黑色素细胞刺激激素同源物，可增加真黑色素的产生，可以每60天皮下植入一次，降低光敏性，延长曝光时间，提高生活质量（1)。
口服抗氧化的beta胡萝卜素可以降低光敏性。 患者对口服beta胡萝卜素的依从性较差，因其不能非常有效地控制症状，且会引起橙色皮肤色素沉着。根据患者年龄确定剂量（见表beta-胡萝卜素在红细胞生成原卟啉症中的剂量）。
不需要避免使用引发急性卟啉症的药物（见 Drug Database for Acute Porphyria 或者 American Porphyria Foundation drug database）。
在一些患者中，急性皮肤症状可以通过冷水浴或湿毛巾、止痛药、局部和/或口服皮质类固醇来缓解。然而，许多患者并不认为这些措施非常有效。症状可能持续1星期才能解除。
若上述措施无效（如，皮肤光敏性增高，卟啉浓度上升，黄疸逐渐加深），给予正铁血红素和/或红细胞过量输入（即让血红蛋白水平高于正常水平），可降低原卟啉的过度生成。服用胆酸可促进原卟啉经胆道排泄。
口服消胆胺或活性炭用于阻断肝肠循环，促使卟啉经粪便排泄。
口服维生素E，每天800单位，也被用于希望能发挥抗氧化和肝脏保护作用，尽管客观的受益证据不多。
失代偿的终末期肝病患者需要肝移植。 与急性间歇性卟啉症一样，EPP患者不符合终末期肝病标准化模型（MELD）异常点。然而，肝移植无法从根本上纠正代谢缺陷，移植肝常发生EPP肝病。
造血干细胞移植 能根治EPP，但不作为常规治疗，因为治疗的风险远超获益。 肝移植后采取造血干细胞移植治疗EPP，防止复发性EPP损伤同种异体移植物，但该策略的最佳时机尚未确定。在肝移植或其他持续时间较长的手术期间，应防止手术灯灼伤患者，以免内脏遭受严重的光毒性损伤。应使用专用滤镜覆盖光源，以阻断波长380〜420纳米的光。内镜、腹腔镜，和短时的腹部手术 (< 1.5 h) 没有连接光毒损伤的风险。
经验与提示
|
beta-胡萝卜素在红细胞生成性原卟啉症和X连锁原卟啉症中的剂量
患者年龄（岁） | 剂量（口服） | |
|---|---|---|
1–4 | 60～90mg，每日1次 | |
5–8 | 90～120mg，每日1次 | |
9–12 | 120～150mg，每日1次 | |
13–16 | 150～180mg，每日1次 | |
> 16 | 最高300mg，每天1次* | |
* 维持约600–800 mcg/dL（约11–15微摩尔/L）的血清水平。 | ||
医师和患者定期会面十分重要，患者可从中获取信息，和医师讨论病情，进行遗传咨询，以及接受体检。每年检测1次肝功能与红细胞、血浆中的原卟啉水平。
如发现肝功能异常应及时至肝病专科进行评估，必要时行肝活检以评价纤维化的程度。患有已知慢性肝病的患者应每6个月进行一次肝脏超声、CT或MRI筛查，以检查肝细胞癌。
应测定维生素D水平，因为维生素D缺乏很常见（患者避光）；如维生素D水平偏低，应予补充。
所有EPP和XLPP患者应接种甲型肝炎 和 乙型肝炎疫苗，避免饮酒。
治疗参考文献
1.Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria.N Engl J Med 373:48–59, 2015.doi: 10.1056/NEJMoa1411481.
关键点
即使只是短暂地暴露在阳光下，红细胞生成原卟啉症(EPP)也会引起暴露皮肤的剧烈疼痛、灼烧、红斑和水肿;这些症状不是由引发其他卟啉症的药物引起的。
10%的患者发生肝硬化，甚至进展为肝功能衰竭。
红细胞和血浆中原卟啉测定
避免阳光暴晒，必要时用药物（如beta-胡萝卜素，阿法诺肽）预防。
输注血色素和/或红细胞可缓解原卟啉过剩。
X连锁原卟啉症临床表现与EPP类似，但光敏性和肝病比EPP更严重。
诊断XLPP一个有用的线索是红细胞原卟啉中的锌原卟啉比例升高。
XLPP的治疗与EPP相似。
更多信息
以下英语资源可能会有用。请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
American Porphyria Foundation: 旨在教育和支持受卟啉症影响的患者和家庭，并支持卟啉症的治疗和预防研究
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides a list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
卟啉联合会： 为患者及其家属提供教育和支持；为医疗服务提供者提供可靠的信息；促进和支持临床研究以改善卟啉症的诊断和管理。
