急性卟啉症

发作的症状和体征是非特异性的，可以模仿许多其他疾病过程。 便秘、疲劳、精神状态改变（通常被描述为“昏昏欲睡”）和失眠通常在急性发作之前发生。 最常见的发作症状是

• 腹痛

• 呕吐

腹痛可能非常痛苦，与腹部压痛或其他体征不成比例。腹部表现可能是由于内脏神经受到影响。通常情况下，没有炎症，腹部没有触痛，也没有腹膜刺激征。

少数急性肝卟啉症患者也会出现 急性胰腺炎，对于其他潜在原因，如胆结石、过量饮酒和严重的高甘油三酯血症，尚未发现。

体温和白细胞计数通常正常或稍高。患者可因无力性肠梗阻而产生肠胀气。发作时尿液呈红色或红棕色，对卟啉原呈强阳性反应。

周围和中枢神经系统的各个部分都可被累及。严重与持续的发作常伴有运动神经病变。肌肉无力通常始于四肢，但可累及任何运动神经元或脑神经并发展至四肢麻痹。累及延髓时可导致呼吸衰竭。

中枢神经系统受累可能导致癫痫发作或精神障碍（如冷漠、谵妄、抑郁、烦躁、明显的精神病、幻觉）。癫痫、精神失常和幻觉可能是由低钠血症或低镁血症引起或加重。由于 加压素 （抗利尿激素[ADH]）过度释放，以及静脉输注低渗注射液（5％或10％葡萄糖溶液），急性发作期间可能发生低钠血症。低镁血症的原因尚不清楚。一些患者出现后部可逆性脑病综合征 (PRES) 的特征，其特征是头痛、精神状态改变、癫痫发作和视力丧失，这被认为是由后枕叶和顶叶水肿引起的 (1)。

儿茶酚胺过多可导致烦躁不安和心动过速。儿茶酚胺诱发的心律失常偶可引起猝死。不稳定性高血压伴短暂血压增高可导致血管病变，如不经治疗可进展成不可逆性高血压。急性卟啉症患者的慢性肾脏疾病由多种因素引起；急性高血压（可能发展至慢性高血压）或许是主要的促成因素。然而，遗传因素，尤其是肽转运蛋白 2 的遗传变异（PEPT2) 基因编码一种肽和氨基酸转运蛋白，可以影响近端小管中 ALA 的重吸收，已在患有慢性肾病的急性间歇性卟啉症患者中发现。具体而言，已发现高亲和力变异体 (PEPT2*1*1) 的携带者比低亲和力变异体的携带者具有更严重的肾功能障碍。

有些患者的症状较轻，然而持久（如，顽固性便秘、疲乏、头痛、腰背或大腿痛、感觉异常、心动过速、呼吸困难、失眠、精神紊乱、癫痫）。许多患者可能在两次发作之间出现慢性症状，尤其是那些经历过不止一次急性发作的患者，其中疼痛是最常见的症状(2)。许多患者每天都有症状。

即使没有脑脊髓与交感神经系统症状，在日光照射的部位也可出现皮肤损害和大疱；而且患者通常并未意识到它和日光照射有关。这些皮肤表现和PCT中的症状相同。

急性发作期间运动神经元受累的患者在发作间期可出现持续性软弱无力和肌萎缩。急性间歇性卟啉症患者、或杂色卟啉症和遗传性粪卟啉症患者，尤其是有卟啉症发作史者，中年以后较易发生肝硬化、肝细胞癌、全身性动脉高压和肾功能损害 (3)。

1. 1.Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019.doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011

2. 2.Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018.doi:10.1007/s40271-018-0319-3

3. 3.Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021.doi:10.1002/hep.31460

误诊很常见，因为急性发作与急腹症的其他原因混淆（有时导致不必要的手术）或与原发性神经或精神疾病混淆。但是如患者曾被诊断为卟啉症基因携带者或有阳性家族史，应怀疑为该病。然而，即使已知患者为基因携带者，仍应考虑到其他病因。

红色或红褐色尿，发作前没有而通常在症状完全出现时发生，是十分重要的证据。不明原因腹痛患者应检查尿液样本，尤其是出现严重便秘、呕吐、心动过速、肌无力、延髓受累或精神症状的患者。

如怀疑患者为卟啉症，用快速定性或半定量方法测定尿PBG。如结果为阳性或临床上高度怀疑，则需作尿ALA、PBG和肌酐定量测定，最好使用同一标本。ALA和PBG水平与尿肌酐浓度正常，较正常值高5倍以上提示卟啉症急性发作；除非患者为基因携带者，即使在潜伏期中卟啉前体物的排泄水平也相似。

如尿PBG/肌酐和ALA/肌酐比值正常，应考虑其他可能的诊断。高效液相色谱法测定尿总卟啉对诊断有帮助。尿ALA和粪卟啉增高，PBG正常或略有增加，提示铅中毒、δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（ALAD）缺乏性卟啉或遗传性1型酪氨酸血症。24小时尿标本测定是不必要的。一般使用随机取样的尿标本，用肌酐浓度来校正PBG和ALA的水平。

应测定血液中包括镁在内的电解质浓度。由于严重呕吐或腹泻时补充低张液体或有抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH），患者可发生低钠血症。

由于治疗方法与急性卟啉症的类型无关，因而主要在其亲属中发现基因携带者进行类型的鉴定。如果其亲属既往的检测已经明确了基因突变的类型，诊断基本成立，但是仍然需要进行基因分析来确诊。

红细胞中 ALAD 酶的活性很容易测量，有助于确定 ALAD 缺乏性卟啉症的诊断，其中 ALAD 活性严重降低（< 正常值的 10%）。类似地，可以测量红细胞中PBG脱氨酶活性，以帮助诊断急性间歇性卟啉症，这是由红细胞PBG脱氨基酶水平约为正常水平的50%所提示的然而，在大约5%的急性间歇性卟啉患者中，红细胞中的PBG脱氨酶活性是正常的。因此，在许多中心，基因检测正在取代对红细胞酶活性的测量。

如果没有家族病史来指导诊断，不同形式的急性卟啉病可通过卟啉（及前体）在血浆、尿液和粪便中积聚和排泄的特征模式来区分。当特殊测试显示ALA和PBG水平升高时，可以测量粪便卟啉。在急性间歇性卟啉症中，粪卟啉一般正常或略微升高，但在遗传性粪卟啉症和杂色卟啉症中则增高。通常，粪便卟啉不存在于急性卟啉症的静止期。

Soret光波（〜410纳米）激发的等离子体荧光发射法可以用于遗传性粪卟啉症和杂色卟啉症的鉴别，因为二者的具有不同的发射峰值。具体地说，杂色卟啉在626nm处有一个独特的荧光峰值，这有助于建立正确的诊断。这种简单而有用的测试在许多大型参考实验室中都不可用。

有常染色体显性急性卟啉症 (急性间歇性卟啉症、遗传性粪卟啉症、杂色卟啉症) 携带基因的儿童，有50%的可能继承致病基因。相反，携带ALAD- 缺乏性卟啉症（常染色体隐性遗传）基因的儿童，不太可能发生疾病表型。因为早期诊断和咨询可减少发病风险，故患者子女应在进入青春期后接受检测。

首先强烈建议对索引病例中进行基因检测，然后在所有一级亲属中重复进行有针对性的基因检测。在极少数情况下，当基因检测未能揭示致病突变时，可以测量相关的红细胞酶活性。然而，由于RBC-PBG脱氨酶活性的重叠，如前所述，并且由于白细胞中粪卟啉原氧化酶（CPOX）或原卟啉原酶（PPOX）活性的测量很困难，并且在商业或研究实验室已不再可用，因此基因检测是做出明确诊断的首选。

• 红细胞中酶活性的测量受到样品处理和运输方式的变化的影响。

• 无卟啉患者和AIP患者PBG脱氨酶活性存在重叠。

• 大约 5% 的 AIP 患者红细胞 中PBG 脱氨酶活性正常。

现已能通过遗传分析进行宫内诊断（羊水穿刺或绒毛取样），但很少有此需要，因大多数基因携带者前景良好。

经历反复发作和可预测发作的患者（通常是与月经周期有关的发作的女性）可以通过皮下注射每月给予 2.5 mg/kg 体重的基弗xi'lan。 或者，患者可能会受益于在预期急性发作前不久给予的预防性血红素治疗或每周预防性治疗，这种治疗费用较低（1)。没有规范化的预防措施，应向专科医师咨询 (1, 2)。

有些女性患者使用促性腺激素释放激素激动剂合并小剂量雌激素可消除经前期的频繁发作。低剂量口服避孕药有时效果很好，但其中的黄体酮成分可能会使卟啉症加重。

将卟啉原脱氨酶H的野生型信使RNA（mRNA）引入肝细胞以增加酶的水平是另一种在临床前研究中被证明有希望的方法（3, 4)。

1. 1.Yarra P, Faust D, Bennett M, et al: Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 19:100450, 2019.doi:10.1016/j.ymgmr.2019.01.002

2. 2.Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021.doi:10.3389/fphar.2021.712305

3. 3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria.N Engl J Med  380(6): 549–558, 2019.

4. 4.Wang B, Rudnick S, Cengia, Bonkovsy HL: Acute hepatic porphyrias: Review and recent progress.Hepatol Commun 3:193−206, 2019.