儿童药物代谢动力学

通过胃肠道吸收药物受以下因素的影响

• 胃酸分泌

• 胆盐生成

• 胃排空时间

• 肠蠕动

• 肠管长度和有效吸收面积

• 肠道菌群

• 疾病

所有这些因素都随着年龄而变化（1)。

胃酸分泌下降会增加对酸敏感的药物（青霉素）的生物利用度，而降低弱酸性药物（如苯巴比妥）的生物利用度。

胆盐形成减少会降低亲脂性药物（如地西泮）的生物利用度。

当年龄<3个月的婴儿肠内给药时，胃排空和肠蠕动变慢会增加药物达到治疗浓度的时间。小婴儿肠内的药物代谢酶是药物吸收较差的另一个原因。先天性肠闭锁、手术肠道切除或留置空肠营养管的婴幼儿可能有特定的吸收缺陷，这取决于肠道丢失的长度、旁路以及丢失肠段的位置。还应考虑所摄入的食物类型如何改变胃排空（例如，固体与液体）。

有助于新陈代谢的肠道菌群的变化也可能影响肠道吸收。

注射的药物吸收通常缺乏规律，这是因为

• 药物化学性质不同

• 注射部位不同（肌内注射或皮下注射）

• 不同婴儿肌肉的差异

• 疾病状况不同（如循环系统状况不佳）的缘故。

• 注射深度的变异（过深或过浅）

肌内注射会引起疼痛并有可能导致组织损伤，一般不主张使用，如确有需要，水溶性药物因不会沉淀在注射部位而成最佳选择。

因为新生儿角质层薄，体表面积和体重的比例比年长儿童和成人大得多，新生儿经皮给药吸收明显增强。 皮肤受损（如擦伤、湿疹、烧伤）会使任何年龄段儿童的药物吸收增加。

经直肠给药通常只用于不能静脉给药的紧急情况（如癫痫持续状态经直肠给予地西泮）。因直肠内不同部位静脉回流系统的差异，直肠内给药的部位也会影响药物的吸收。婴幼儿也可能在发生显著吸收后才排出药物。

吸入药物从肺部的吸收（如beta-激动剂治疗哮喘，肺表面活性物质治疗肺透明膜病）的不同很少是由于生理指标的差异，而更多是由于给药装置的可靠性以及病人或护理人员使用技巧的不同所致。

1. 1.van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics.J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10–S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284

儿童药物分布是随年龄而变化的。这种与年龄相关的变化，其原因是体内成分（特别是细胞外液和体液总量）和血浆蛋白结合随年龄而有变化。

由于年幼儿童体内水分高(见图 随着生长和年龄人体组成成分的改变)，水溶性药物的用药剂量也较高（按每千克体重）。反之，随着年龄增长，体内水分比例下降，水溶性药物的剂量应减少，以避免药物的毒性作用。此外， 肥胖儿童 与没有肥胖的儿童相比，已被证明具有更高的身体总水分、身体体积、瘦体重和脂肪量的百分比（1)。

随着生长和年龄人体组成成分的改变

Adapted from Puig M: Body composition and growth.In Nutrition in Pediatrics, ed.2, edited by WA Walker and JB Watkins.Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.

许多药物都和蛋白结合 主要是白蛋白、alpha1-酸球蛋白、脂蛋白，与蛋白结合限制了药物在身体内的自由分布。 新生儿白蛋白和总蛋白浓度较低，但会在10～12月龄时接近成人水平。新生儿蛋白结合力低也可能系其结合蛋白有所不同，以及同一些在新生儿和婴儿血中的浓度较高的分子如胆红素和游离脂肪酸竞争结合，结果导致游离药物浓度升高，与受体位点的结合增加。最终结果可能是增加游离药物浓度，受体位点药物可用性更高，药物作用的药理作用和药物浓度较低时的副作用频率较高。

1. 1.Vaughns JD, Conklin LS, Long Y, et al: Obesity and pediatric drug development.J Clin Pharmacol 58(5):650–661, 2018. doi: 10.1002/jcph.1054

药物的代谢和清除功能随年龄而变化，同时也取决于底物和药物本身。大多数药物如苯妥英、巴比妥类、镇痛药、强心苷等，在新生儿的血浆半衰期比成人长2～3倍。

小肠和肝脏中的细胞色素P450酶（CYP450）系统是目前已知的最为重要的药物代谢系统。细胞色素P450酶通过

• 氧化、还原、水解（Ⅰ期代谢）

• 羟基化和结合使药物失活（Ⅱ期代谢）

Ⅰ期代谢活性在新生儿时降低，在生后6个月内逐渐升高，对某些药物来说可在生后数年超过成人水平，在青春期降低，通常在青春期后期达到成人水平。 然而，某些药物（如巴比妥酸盐、苯妥英）的代谢率在生后2～4周的婴儿也能达到成人水平。细胞色素P450酶的活性也可能因为联合用药而诱发（降低药物的浓度和作用）或抑制（增强药物的浓度和作用）。当P450酶活性受到抑制时这些药物相互作用可能导致药物中毒，或当CYP450活性被诱导可引起药物浓度不足。饮食也可能影响儿童 CYP450 活性的发展（1)。肾脏、肺脏和皮肤在某些药物的代谢中也起一定作用，新生儿期的肠内药物代谢酶也有一定作用。

Ⅱ期代谢因底物不同，差异相当大。与胆红素和对乙酰氨基酚结合反应的酶成熟较迟，与吗啡结合反应的酶即使在早产儿也已完全成熟。

药物主要是通过胆汁或肾脏排泄的。肾脏的排泄依赖于

• 血浆蛋白结合

• 肾血流量

• 肾小球滤过率

• 肾小管分泌

这些在出生后2年都会变化。出生时肾血浆流量很低（12mL/min），在出生后1年达到成人的水平140mL/min。 类似地，肾小球滤过率在出生时为2～4mL/min，2～3天时达到8～20mL/min，3～5个月达到成人的120mL/min。

1. 1.Blake JB, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al: Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants.Pediatr Res 60(6):717–723, 2006. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00

基于以上因素，年龄<12岁的儿童用药剂量通常是年龄、体重或两者的函数。这种方法虽然可行，但并不理想。即使在一个年龄和体重都相近的人群中，由于吸收、代谢和排出的成熟度不同，药物的需要量也是不同的。因此，实际应用时，应根据血药浓度来调整剂量（但是，血浆药物浓度不能反映靶器官内药物浓度）。遗憾的是，对大多数药物来说难以做到。然而，在美国，由于2001年的《儿童最佳药品法》和2003年的《儿科研究公平法》（两者都在2012年成为永久性法案[1])，超过900种用于儿童的药物有了更完整的儿科剂量、药代动力学和安全性信息（（另请参阅美国食品和药物管理局[FDA] 2020年状态报告)。

基于生理学的药代动力学建模是一种数学技术，它使用已知的生物化学和生理学原理来预测药物将如何被吸收、分布、代谢和排泄。这种建模的结果有助于支持关于是否、何时以及如何进行临床试验的决策，并有助于提高儿科临床试验的安全性和效率。

1. 1.Bourgeois FT, Kesselheim AS: Promoting pediatric drug research and labeling—Outcomes of legislation. N Engl J Med 381(9):875–881, 2019.doi: 10.1056/NEJMhle1901265