肉芽肿性多血管炎（GPA）

组织细胞的上皮样细胞常和巨细胞形成肉芽肿病变为典型j特征。可见浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。炎症可累及组织和血管；血管炎是该病的小或大组成部分。早期可呈现微坏死，通常伴随中性粒细胞（微脓肿）。微坏死渐渐发展为大坏死。中心区域坏死（称为地图样坏死）边缘围着淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和多核巨细胞。成纤维细胞样增殖区伴有组织细胞可能围绕该区域。

鼻部可有非特异性慢性炎症和组织坏死。肺部最有可能显示各种组织学异常，但经支气管活检获得的小样本可能并不能发现典型的诊断依据。肾脏最常见的病变是寡免疫复合物新月体性局灶型肾小球肾炎，伴有独立的管袢或大片的肾小球坏死和血栓形成。血管炎性病变和弥散性肉芽肿不常见。

肉芽肿性多血管炎呈隐匿性或急性发病，疾病的全部呈现有时需几年。有些患者初始表现为上和下呼吸道症状，随后可出现肾脏累及。另外一些患者，首发相对较急的全身症状，某些器官或系统，如上呼吸道、周围神经系统（引起多发性单神经病【多发性单神经炎】）、肾脏（引起肾小球肾炎）和下呼吸道（引起出血、肺部结节、空洞或多发病变）可同时受累。

• 上呼吸道：鼻窦疼痛，清水样或脓性鼻涕，鼻出血亦可能发生。鼻黏膜外观呈颗粒状（类似鹅卵石样），质脆；常见溃疡，厚黑结痂，鼻中隔穿孔。鼻软骨炎可发生肿胀、疼痛、鼻梁（鼻脊）坍塌。患者主诉反复的鼻窦炎，对多种抗生素治疗无效，曾多次行鼻窦手术。可发生继发感染（例如，金黄色葡萄球菌感染）。可发生声门下狭窄，引起喉部疼痛、声音嘶哑、呼吸困难、喘鸣和哮鸣等症状。

• 耳朵：可发生耳炎、感觉神经性听力丧失、眩晕和软骨炎。常见中耳、内耳、乳突受累。

• 眼睛：眼部可呈现红眼和水肿。可发生鼻泪管炎症和阻塞、结膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎或视网膜血管炎。炎症浸润球后区域（眼眶假瘤）可引起眼球突出，视神经压迫和失明。炎症浸润至眼外肌导致复视。如果患者出现严重的眼部症状，需要立即评估和治疗以防永久性失明。

• 下呼吸道：常见呼吸道症状。主支气管和支气管分支炎症可导致局限性喘息、阻塞性肺炎和肺不张。单发或多发的肺结节，伴或不伴空洞，薄壁组织炎症浸润，有时引起胸痛、呼吸短促、排痰性咳嗽等症状。出现肺部双侧炎症浸润的呼吸困难，伴或不伴咯血，可能提示肺泡出血，需要立即进行检查。

• 心脏：冠状动脉疾病可能发生，但很少发生。

• 肌肉骨骼系统：患者常出现肌痛、关节痛或非侵蚀性炎症性关节炎。

• 皮肤：可出现紫癜，痛性皮下结节，丘疹，网状青斑，溃疡。

• 神经系统：血管炎可引起缺血性周围神经病、脑损伤或炎症从邻近部位扩展到神经组织。来源于鼻窦或中耳的病变可直接蔓延至咽后部和颅脑底部，引起颅内神经病、眼球突出、尿崩症或脑膜炎。

• 肾：发生肾小球肾炎的症状和体征。尿沉渣检查常有异常，血清肌酐可能会迅速增加。可致水肿和高血压。可发生危及生命的急进性肾炎。

• 静脉系统： 通常发生在肉芽肿性多血管炎活动时，深静脉血栓可影响下肢。

• 其他器官：炎症肿块有时出现在乳腺、肾脏、前列腺或其他器官。

肉芽肿性多血管炎 (GPA) 中的鞍鼻畸形

图片

© Springer Science+Business Media

肉芽肿伴多血管炎（眼部检查）

图片

© Springer Science+Business Media

• 常规实验室检查，包括尿常规

• 抗中性粒细胞胞浆抗体检测

• 胸部和鼻腔 CT

• 为明确诊断而做活检

有慢性、不明原因的呼吸道症状体征（包括成人中耳炎）的患者，特别是合并其他器官系统（尤其是肾脏）表现的患者，应怀疑肉芽肿性多血管炎。常规的实验室测试已经完成，但ANCA测试和对相关组织的选择性活检可以得出最具体的结果。鼻组织活检很少能提供明确的诊断。

常规实验室检查包括ESR、C反应蛋白、全血细胞计数和分类、血清白蛋白和总蛋白、血清肌酐、尿常规、24小时尿蛋白和胸片。 鼻窦 CT 可显示鼻窦黏膜增厚或混浊、鼻中隔穿孔和骨损伤。无造影剂的胸部CT检查很有必要，因为胸部X射平片可能会漏掉肉芽肿性多血管炎所致结节、肿块和/或空洞样病变。 处于急性期的多数患者的ESR和C反应蛋白水平升高，血清白蛋白和总蛋白降低；可发现贫血、血栓形成、轻到中度的嗜酸性粒细胞增多。 尿常规中检测到异形红细胞和红细胞管型，提示有肾小球累及。可发现蛋白尿。可发现血清肌酐升高。

肉芽肿性多血管炎（肺部病变）

图片

© Springer Science+Business Media

酶联免疫吸附试验（ELISA）后进行血清学特异性抗体检测--抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)检测。大多数活动期患者有胞浆型ANCA（c-ANCA）和抗蛋白水解酶3（PR3）抗体阳性；这些检查结果加上特征性的临床表现提示GPA。

某些其他疾病的患者（如，细菌性心内膜炎、可卡因滥用、系统性红斑狼疮、阿米巴病、结核）可有ANCA阳性。 由于在一般人群中检查罕见病可能出现假阳性，且ANCA的阳性预测值为约50%，故应在GPA或其他ANCA相关性血管炎的验前概率比较高时（例如，患者肺泡出血，肾小球肾炎，或多发性单神经病加上其他显微镜下多血管炎或GPA的特征）进行ANCA检测。

阳性的ANCA结果不能排除分枝杆菌和真菌感染;因此，ANCA阳性和空洞肺部病变的患者仍然需要支气管镜和适当的培养以及其他针对结核和真菌感染的检查。ANCA的检测（滴度）不能用于指导接下来的治疗。在缓解期，ANCA滴度可能增加，ANCA也可能从阴性转变为阳性。一些患者无复发症状；另外一些患者在该检查之后的数周、数月或数年，症状可复发或很快加重。

如果可以，应做活检以明确GPA诊断。应首先对临床上有异常的部位活检。对受累的肺组织活检是最有可能发现特征性的表现;开胸手术是最好的途径。肺或鼻窦组织活检组织需培养以排除感染。若肾活检显示寡免疫坏死性局灶性新月体或非新月体肾小球肾炎，则强烈支持诊断。 来自多个组织的活检也可提供组织学证据来帮助指导治疗（如肾纤维化）。

鉴别诊断包括其他累及小和中等大小血管的血管炎性疾病。取样本组织进行染色和培养来除外感染，尤其是生长缓慢的真菌或抗酸微生物感染。

预后取决于严重程度和疾病范围 ，也同样取决于治疗是否及时。

用免疫抑制剂治疗严重病例，可大大改善预后。经治疗后，约有80%患者可达到完全缓解，然而其中有一半患者最终出现复发；复发可在维持缓解期或在治疗终止后（甚至很多年之后）。继续治疗或者加强治疗通常可控制疾病。然而，90％的患者由于疾病本身和/或治疗而病情加重。

• 为了诱导缓解危及生命或器官的GPA，使用大剂量糖皮质激素加环磷酰胺或利妥昔单抗

• 为了诱导缓解病情较轻的GPA，使用糖皮质激素加甲氨蝶呤或利妥昔单抗

• 为维持缓解，单独使用利妥昔单抗或其他药物，例如氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯（若患者多次复发或GPA难以控制，可考虑利妥昔单抗加上述其他药物之一，有时也可加用低剂量糖皮质激素）

• 必要时进行肾脏移植

肉芽肿性多血管炎的治疗取决于疾病严重程度。治疗多器官疾病需要多学科治疗，通常包括风湿科医生、耳鼻喉科医生、肺科医生和肾内科医生。

有严重危及生命或脏器表现的患者（如肺泡出血、急性进展性肾小球肾炎、急性多发性单神经炎伴运动神经累及）需要立即入院治疗以缓解病情。这类患者需高剂量的糖皮质激素和环磷酰胺或者利妥昔单抗（见诱导缓解）。利妥昔单抗和环磷酰胺的功效在诱导和维持缓解中相似(1)。血浆置换并未显示出降低死亡率或终末期肾病的发生率（2）。

利妥昔单抗 似乎对降低复发风险具有较大收益。在一项包含了GPA和其他ANCA相关血管炎患者的研究中，仅5％的利妥昔单抗治疗的患者发生主要复发，但硫唑嘌呤治疗的患者中有29％（3）。利妥昔单抗是单独使用还是与另一种药物一起使用，以及利妥昔单抗的剂量和给药频率尚不完全清楚。不过在一个回顾性研究中，当利妥昔单抗与甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯组合时，复发率较单独使用利妥昔单抗时低。维持治疗时利妥昔单抗的理想剂量尚未确定。通常使用低剂量糖皮质激素辅助维持缓解。

对于较轻的患者，可用糖皮质激素和甲氨蝶呤诱导缓解。利妥昔单抗可以用来代替甲氨蝶呤。对于上呼吸道表现，利妥昔单抗维持疗效似乎比环磷酰胺、甲氨喋呤或硫唑嘌呤更好。

糖皮质激素逐步减少至维持缓解的最小剂量或停用。

用加或不加2%莫匹罗星软膏的生理盐水冲洗鼻腔，有助于减少结痂和继发性葡萄球菌感染。

治疗声门下狭窄较困难。全身使用的免疫抑制剂未必有效。病变部位注射长效皮质类固醇激素，温和地逐渐扩张，可显着改善成果并减少气管切开。

应该向患者宣教疾病知识，这样可以早期发现疾病复发。

肾移植较为有效；与维持透析治疗相比，移植后复发的危险性减少（可能部分是因为使用免疫抑制剂以预防排异）。