肝脏是药物代谢的主要部位 （综述见[1]）。虽然代谢一般使药物失去了活性，但有些药物代谢物仍有药理学活性――甚至有时比母体化合物的活性更强。具有活性代谢物的无活性或活性弱的物质，尤其是被设计来更有效地递送活性部分的物质称为前体药物。
药物可通过氧化、还原、水解、羟化、结合、缩合或是异构化等过程代谢，不论哪种过程，目的是使药物更易排泄。许多组织中都有代谢酶，而肝脏更为集中。药物代谢的速率因患者而异。有些患者代谢药物的速度很快，以至于血液和组织的药物浓度不能达到治疗效应，而有的代谢很慢，使用一般的剂量也可能中毒。个体的药物代谢率受遗传因素、并存疾患（特别是慢性肝病和晚期心脏衰竭）以及药物相互作用（尤其是那些涉及诱导或抑制代谢的）的影响。
许多药物的代谢有2相。Ⅰ相的反应包括形成新的或是经修饰的功能基团，或是裂解（氧化、还原、水解），属非合成反应。 Ⅱ相的反应包括与内源性物质（如：葡糖醛酸、硫酸盐、甘氨酸）的结合，称为合成反应。合成的代谢物极性更大，比非合成反应形成的代谢物通过肾脏（以尿）和肝脏（以胆汁）排泄的速度更快。有些药物只经历Ⅰ相或只经历Ⅱ相的反应，因此，所谓Ⅰ、Ⅱ，仅反映功能，并非强调前后的顺序。
肝脏药物转运蛋白存在于整个实质肝细胞中，并影响药物的肝脏配置、代谢和消除（综述，参见 [1、2]）。两种主要类型的转运蛋白是流入（将分子转移到肝脏中）和流出（介导药物排泄到血液或胆汁中）。基因多态性可以不同程度地影响肝脏药物转运蛋白的表达和功能，从而潜在地改变患者对药物不良反应的易感性和 药物性肝损伤。 例如，当他汀类药物用于治疗高胆固醇血症时，某些转运蛋白基因型的携带者表现出他汀类药物的血液水平升高，并且更容易发生他汀类药物引起的肌病（1、2）。
(参见药动学概述。）
速率
几乎所有药物的任一途径的代谢速率都有其上限（能力限度）。然而，大多数达到治疗浓度的药物通常只占据代谢酶位点的一小部分，代谢的速率随药物的浓度而加快。此时，就称为一级消除（或动力学），药物代谢的速率是体内剩余药物的常数分数（即药物都有特异的半衰期）。
例如：开始时体内有500mg药物，在代谢后1小时可能就是250mg，2小时是125mg（即半衰期为1小时）。然而，如果大多数酶的位点都被占据，代谢即以其最大的速率进行，不再随药物的浓度成比例地改变，而是以每单位时间固定的药物的量的速率代谢（零级动力学）。此时，如开始时体内有500mg药物，在代谢后1小时可能是450mg，2小时是400mg（即最大清除率50mg/h，无具体的半衰期）。随着药物浓度的升高，代谢从一级动力学向零级动力学转换。
细胞色素P-450
I 相代谢最重要的酶系是细胞色素P-450（CYP450），这是一个催化许多药物氧化的同工酶的微粒体超级家族。NADPH-CYP450还原酶提供电子，黄素蛋白将电子从NADPH（还原型的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐）转运到CYP450。
许多药物与物质能诱导或抑制CYP450酶系，这就是许多药物相互作用时，一个药物增加了其毒性或是降低了另一药物的治疗作用的原因。药物与特定酶相互作用的示例，参见表格 与细胞色素P-450酶相互作用的常见物质 和 药物相互作用。
常见的与细胞色素P-450酶相互作用的物质
酶 | 底物 | 抑制剂 | 诱导剂 |
|---|---|---|---|
CYP1A2 | 对乙酰氨基酚 咖啡因 克拉霉素 雌二醇 氟哌啶醇 利多卡因 美沙酮 奥氮平 普萘洛尔 利托那韦 他克林 茶碱 三环类抗抑郁药 维拉帕米 （R）-华法林 | 胺碘酮 西咪替丁 环丙沙星 红霉素 氟伏沙明 噻氯匹定 | 炭烤牛肉 香烟烟雾 奥美拉唑 苯巴比妥 苯妥英 利福平 |
CYP2C9 | 塞来昔布 双氯芬酸 氟西汀 格列吡嗪 格列本脲 吲哚美辛 硝苯地平 苯妥英 吡罗昔康 黄体酮和合成黄体 睾酮 三环类抗抑郁药 丙戊酸盐 伏立康唑 （S）-华法林 | 胺碘酮 西咪替丁 氟康唑 洛伐他汀 利托那韦 舍曲林 磺胺甲噁唑 托吡酯 甲氧苄氨嘧啶 伏立康唑 扎鲁司特 | 地塞米松 苯巴比妥 其他巴比妥类 苯妥英 利福平 |
CYP2C19 | 地西泮 （S）-美芬妥英 奥美拉唑 喷他脒 普萘洛尔 伏立康唑 （R）-华法林 | 西咪替丁 氟西汀 氟伏沙明 酮康唑 兰索拉唑 奥美拉唑 帕罗西丁 噻氯匹定 | 卡马西平 苯巴比妥 泼尼松 利福平 |
CYP2D6 | beta受体阻断剂 可待因 右美沙芬 氟卡尼 氟哌啶醇 利多卡因 美西律 吗啡 奥美拉唑 酚噻嗪 奎尼丁 利培酮 选择性5-羟色胺再摄取抑制 他莫西芬 睾酮 曲马多 曲唑酮 三环类抗抑郁药 文拉法辛 | 胺碘酮 丁氨苯丙酮 塞来昔布 西咪替丁 氟西汀 氟伏沙明 甲氧氯普胺 美沙酮 帕罗西丁 奎尼丁 利托那韦 舍曲林 | 卡马西平 地塞米松 苯巴比妥 苯妥英 利福平 |
CYP2E1 | 对乙酰氨基酚 酒精 | 双硫仑 | 酒精 异烟肼 吸烟 |
CYP3A4 | 胺碘酮 阿瑞匹坦 吡咯类抗真菌药 苯二氮䓬类 钙通道阻滞剂 咖啡因 卡马西平 克拉霉素 环孢霉素 地拉韦定 依那普利 雌二醇 雌激素 红霉素 芬太尼 非那司提 茚地那韦 利多卡因 洛匹那韦 氯雷他定 美沙酮 奈非那韦 奥美拉唑 阿片类镇痛药 泼尼松 黄体酮和合成黄体 利托那韦 沙奎那韦 西地那非 西罗莫司 他汀类 他克莫司 他莫西芬 三环类抗抑郁药 （R）-华法林 | 胺碘酮 安泼那韦 阿扎那韦 吡咯类抗真菌药 西咪替丁 环丙沙星 克拉霉素 地拉韦定 地尔硫䓬 红霉素 氟西汀 氟伏沙明 葡萄柚汁 茚地那韦 甲硝唑 萘法唑酮 奈非那韦 硝苯地平 奥美拉唑 帕罗西丁 泊沙康唑 右丙氧芬 利托那韦 沙奎那韦 舍曲林 维拉帕米 伏立康唑 | 卡马西平 地塞米松 异烟肼 苯巴比妥 苯妥英 泼尼松 利福平 |
随着年龄的增长，由于肝脏体积缩小和肝血流量下降，肝脏通过CYP450酶系代谢的能力可降低≥30%。于是，通过这一体系代谢的药物在老年人的体内浓度会更高，半衰期也延长 (见图 年轻人（A）与老年人（B）地西泮药动学结果的比较)新生儿由于肝脏微粒体酶系尚未发育完全，对许多药物的代谢也会有困难。
结合反应
葡醛酸结合反应是Ⅱ相最常见的反应，也是唯一发生于肝微粒体酶系的反应。葡醛酸自胆汁中分泌，从尿中消除。因此，结合反应使大多数药物更易溶解，易于通过肾脏排泄。氨基酸与谷氨酰胺或甘氨酸的结合反应产生的结合物易于从尿中排泌但不能从胆汁中广泛分泌。年龄不影响葡萄糖醛酸化反应。 然而，在新生儿中，转化为葡萄糖醛酸缓慢，可能导致严重的反应（例如，与氯霉素）。
结合反应也可通过乙酰化或硫酸化的形式发生。硫酸酯是极性的，易于从尿中排泄。年龄对这些过程没有影响。
参考文献
1.Patel M, Taskar KS, Zamek-Gliszczynski MJ: Importance of hepatic transporters in clinical disposition of drugs and their metabolites.J Clin Pharmacol 56(Suppl 7):S23–S39, 2016. doi: 10.1002/jcph.671
2.Pan G: Roles of hepatic drug transporters in drug disposition and liver toxicity.Adv Exp Med Biol1141:293-340, 2019.doi:10.1007/978-981-13-7647-4_6
