A protoporfiria eritropoiética (PPE) resulta da deficiência hereditária na atividade da enzima ferroquelatase. A potoprorfiria ligada ao X (XLPP) decorre de um aumento hereditário da atividade da ácido delta-aminolevulínico sintetase 2. As enzimas que causam PPE e XLPP estão na via biossintética do heme (ver tabela ). Clinicamente, protoporfiria eritropoiética e XLPP são quase idênticas. Tipicamente se manifestam na infância com prurido e dor em queimação na pele após breve exposição à luz solar. Os cálculos biliares são comuns mais tarde na vida, e a doença hepática crônica ocorre em cerca de 10% dos pacientes. O diagnóstico se baseia nos sintomas e nos níveis aumentados de protoporfirina nos eritrócitos e no plasma. A prevenção é evitar os gatilhos (p. ex., luz solar, álcool e jejum). Implantes de afamelanotide podem diminuir a fotossensibilidade. Pode-se tratar os sintomas cutâneos agudos com banhos frios, toalhas molhadas, analgésicos e corticoides tópicos e/ou orais, embora a evidência objetiva do benefício seja fraca. Pacientes com insuficiência hepática podem precisar de transplante de fígado, mas esse tipo de transplante não é curativo porque a fonte predominante da produção em excesso da protoporfiria é a medula óssea.
(Ver também Visão geral das porfirias e Visão geral das porfirias cutâneas.)
Como a XLPP é muito semelhante à protoporfiria eritropoiética, às vezes é considerada uma variante da protoporfiria eritropoiética.
Etiologia
A protoporfiria eritropoiética, que responde por cerca de 90% dos casos fenotípicos de protoporfiria eritropoiética, resulta da deficiência hereditária da enzima ferroquelatase. O padrão de herança é autossômico recessivo; assim, as manifestações clínicas ocorrem apenas em pessoas com 2 alelos FECH defeituosos, ou mais comumente, um alelo defeituoso e um do tipo selvagem com baixa expressão (1).
A protoporfiria ligada ao X, que compreende os 10% restantes dos casos, resulta de mutações de ganho de função que aumentam a atividade do ácido delta-aminolevulínico sintetase (ALAS 2) específica para o eritroide na medula óssea; a herança é ligada ao X. O fenótipo das mulheres heterozigotas pode variar de assintomática àquele dos homens afetados (1).
A prevalência do fenótipo da protoporfiria eritropoiética é cerca de 1/75.000. Entretanto, um estudo da UK Biobank descobriu que a prevalência da PPE era de cerca de 1/17.000 (2). Os autores atribuíram essa maior prevalência ao subdiagnóstico. A porfirina se acumula na medula óssea e nos eritrócitos, entra no plasma e é depositada na pele ou excretada pelo fígado na bile. Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem doença hepática crônica; alguns desses pacientes desenvolvem cirrose, que pode evoluir para insuficiência hepática. A complicação mais comum é pigmento de cálculos biliares devido à excreção protoporfirina pesada.
Referências sobre etiologia
1. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013. doi:10.2119/molmed.2012.00340
2. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021. doi:10.1038/s41436-020-00951-8
Sinais e sintomas
A gravidade dos sinais e sintomas na protoporfiria eritropoiética e na protoporfiria ligada ao X é bastante variável, mesmo entre pacientes de uma mesma família. Um estudo sugere que níveis mais altos de protoporfirina eritrocitária são os principais determinantes da gravidade da doença e do risco de disfunção hepática em pacientes com PPE ou XLPP (1).
A maioria dos pacientes desenvolve sintomas no início da infância. Breve exposição à luz solar pode causar dor severa, ardor, eritema e edema da pele exposta. Em geral, um lactente ou uma criança pequena chora por horas após breve exposição ao sol. Em geral, diz-se erroneamente que os pacientes sofrem de "alergia ao sol". Às vezes, eritema e edema da pele podem ser sutis ou ausentes, e o diagnóstico da protoporfiria eritropoiética e XLPP pode levar muito mais tempo do que quaisquer outras porfirias.
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By permission of the publisher. De Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Editado por M Feldman (editor da série) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
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Podem ocorrer crostas ao redor dos lábios e no dorso das mãos após exposição prolongada ao sol. Mas bolhas e cicatrizes, típicas da porfiria cutânea tardia, porfiria variegada e porfiria eritropoiética congênita não ocorrem (ver tabela Algumas porfirias menos comuns).
Se houver negligência crônica da proteção da pele, pode ocorrer desenvolvimento de pele áspera (liquenificação), espessamento, especialmente sobre as articulações dos dedos. Podem ocorrer fendas lineares periorais (boca de carpa). Pacientes com XLPP tendem a ter doenças de fotossensibilidade e hepática mais graves do que aqueles com protoporfiria eritropoiética.
Se não reconhecida, a protoporfiria eritropoiética e protoporfiria ligada ao X podem causar problemas psicossociais porque a criança inexplicavelmente se recusa a sair de casa. O medo ou a antecipação da dor pode ser tão angustiante que as crianças ficam nervosas, tensas, agressivas ou até mesmo desenvolvem sentimentos de desligamento dos arredores ou pensamentos suicidas.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Diagnóstico
Hemograma e medida de protoporfirina plasmática
Exames genéticos para mutações dos genes FECH ou ALAS 2
Deve-se suspeitar de protoporfiria eritropoiética ou protoporfiria ligada ao X em crianças e adultos com fotossensibilidade dolorosa sem bolhas nem cicatrizes. Na presença de cálculos biliares em crianças, deve-se fazer testes imediatos para protoporfiria eritropoiética e XLPP. A história familiar é, geralmente, negativo.
O diagnóstico se confirma por aumento de concentração de protoporfirina nos eritrócitos e no plasma. O pico de fluorescência plasmática ocorre a 634 nm, após estimulação a 410 nm.
Protoporfirina nos eritrócitos também deve ser fracionada para determinar as proporções de protoporfirina livre de zinco e metais. Na PEE, a proporção de protoporfirina nos eritrócitos livre de metais é quase sempre > 85%. A presença de protoporfirina com > 15% de zinco sugere XLPP.
Se medidos, coproporfirina plasmática e os níveis de porfirinas urinárias são normais. Protoporfirina nas fezes pode ser elevada, mas o nível de copropofirina é normal.
Potenciais portadores em parentes podem ser identificados mostrando aumento de protoporfirinas nos eritrócitos e por exame genético se uma mutação for identificada no caso índice.
Tratamento
Evitar exposição ao sol por meio do uso de roupas protetoras e filtros solares
Afamelanotide para prevenção dos eventos fototóxicos e melhoria das reações fototóxicas
O tratamento sintomático para pele queimando é com compressas frias, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e corticoides tópicos e/ou orais
Controle das complicações hepatobiliares
O tratamento da protoporfiria eritropoiética e protoporfiria ligada ao X é semelhante. Pacientes com protoporfiria eritropoiética ou protoporfiria ligada ao X devem evitar exposição ao sol; utilizar roupas protetoras, chapéus e filtros solares com dióxido de titânio ou óxido de zinco contendo protetores solares.
Pode-se administrar afamelanotido, um congênere de longa duração do hormônio estimulante de melanócitos que leva ao aumento da produção de eumelanina, a cada 60 dias via implante subcutâneo, reduz a fotossensibilidade, possibilita maior exposição à luz e melhora a qualidade de vida (1).
O beta-caroteno oral, um antioxidante, diminui a fotossensibilidade. Entretanto, a adesão dos pacientes ao beta-caroteno costuma ser baixa porque não é muito eficaz para controlar os sintomas e também causa pigmentação cutânea laranja; portanto, este é frequentemente tentado, mas, geralmente, não é continuado. A dose de beta-caroteno depende da idade do paciente (ver tabela Doses de beta-caroteno na protoporfiria eritropoiética).
Fármacos que desencadeiam as porfirias agudas não precisam ser evitados (ver the Drug Database for Acute Porphyria ou the American Porphyria Foundation drug database).
Em alguns pacientes, os sintomas cutâneos agudos podem ser aliviados por banhos frios, toalhas molhadas, analgésicos e corticoides tópicos e/ou orais. Mas muitos pacientes não acham essas medidas muito eficazes. Os sintomas podem levar até uma semana para desaparecerem.
Se essas medidas forem ineficazes (p. ex., aumento da fotossensibilidade, elevação das concentrações de porfirinas, icterícia progressiva), administrar hipertransfusão de hematina e/ou eritrócitos (isto é, para concentrações de hemoglobina acima do normal) pode reduzir a taxa da superprodução de protoporfirina. A administração de ácidos biliares pode facilitar a excreção biliar da protoporfirina.
Colestiramina por via oral ou carvão foram utilizados para interromper a circulação entero-hepática da protoporfirina e aumentar a excreção fecal.
Também utiliza-se vitamina E oral, 800 unidades por dia, esperando de que ela exerça um efeito antioxidante e hepatoprotetor, embora evidências objetivas do benefício sejam escassas.
Os pacientes que evoluem com doença hepática terminal descompensada precisam de transplante hepático. Como ocorre na porfiria intermitente aguda, os pacientes com protoporfiria eritropoiética não são elegíveis para as exceções padronizadas do MELD (Model for End-Stage Liver Disease). Mas o transplante de fígado não corrige o defeito metabólico subjacente e hepatopatia e protoporfiria eritropoiética muitas vezes se desenvolve no fígado transplantado.
O transplante de células-tronco hematopoieticas é curativo para protoporfiria eritropoiética, mas não é feito de rotina porque os riscos costumam superar os benefícios. A estratégia de transplante de células-tronco hematopoiéticas após o transplante hepático cura a protoporfiria eritropoiética e impede que a recidiva da doença lese o aloenxerto, mas o momento ideal para utilizar essa estratégia não foi determinado. Deve-se proteger os pacientes contra luzes operacionais durante o transplante de fígado ou outra cirurgia prolongada para evitar lesões fototóxicas graves nos órgãos internos. As fontes de luz devem ser cobertas com filtros comercialmente disponíveis que bloqueiam comprimentos de onda ~ 380 a 420 nm. Endoscopia, laparoscopia e cirurgia abdominal breve (< 1,5 horas) geralmente não causam dano fototóxico.
Dicas e conselhos
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Consultas regulares de médico-paciente que fornecem informações, discussão e oportunidade de aconselhamento genético, juntamente com exames físicos gerais, são importantes. Função hepática, eritrócitos e níveis de protoporfirina plasmáticos devem ser verificados anualmente.
Os pacientes com resultados de teste de função hepática anormal devem ser avaliados por um hepatologista; biópsia do fígado pode ser necessária para estagiar o grau de fibrose. Os pacientes com doença hepática crônica diagnosticada devem passar por triagem com ultrassonografia ou TC ou RM hepática a cada 6 meses para verificar carcinoma hepatocelular.
Os níveis de vitamina D devem ser verificados porque a deficiência é comum (pacientes tendem a evitar a exposição ao sol); suplementos são dados se os níveis estão baixos.
Todos os pacientes com PEE e XLPP devem ser vacinados contra hepatite A e hepatite B e orientados a evitar o consumo de álcool.
Referência sobre o tratamento
1. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1411481.
Pontos-chave
A protoporfiria eritropoiética (PPE) provoca dor intensa, queimação, eritema e edema da pele exposta mesmo depois de breve exposição à luz solar; os sinais e sintomas não são provocados por fármacos que deflagram outros tipos de porfiria.
A cirrose se desenvolve em cerca de 10% dos pacientes, às vezes evoluindo para insuficiência hepática.
Medir eritrócitos e níveis plasmáticos de protoporfirina.
Prevenir os sintomas evitando a exposição ao sol e, algumas vezes, utilizando fármacos (p., ex., beta-caroteno ou afamelanotide).
Hematina e/ou hipertransfusão de eritrócitos pode reduzir a superprodução de protoporfirina.
A protoporfiria ligada ao X (XLPP) é clinicamente semelhante à protoporfiria eritropoiética, mas a fotossensibilidade e a doença hepática são mais graves do que na protoporfiria eritropoiética.
Uma dica útil para XLPP é alta proporção de protoporfirina nos eritrócitos que é protoporfirina de zinco.
O tratamento da XLPP é semelhante àquele da PPE.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo destes recursos.
American Porphyria Foundation: tem por objetivo instruir e apoiar os pacientes e as famílias afetadas por porfirias e apoiar pesquisas sobre o tratamento e a prevenção das porfirias
American Porphyria Foundation: base de dados sobre fármacos seguros/não seguros: fornece uma lista atualizada dos fármacos disponíveis nos Estados Unidos para ajudar os médicos na prescrição de medicamentos a pacientes com porfirias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: fornece instrução e suporte aos pacientes e suas famílias; fornece informações confiáveis para os profissionais de saúde; promove e apoia pesquisas clínicas para melhorar o diagnóstico e o tratamento das porfirias
